Lamotrigin alene sammenlignet med Lamotrigin Plus antidepressivum for behandling av bipolar II depresjon

FORMÅL: Å evaluere effektiviteten og sikkerheten til lamotrigin når det legges til antidepressiv medisin, versus lamotrigin monoterapi, i behandling og forebygging av alvorlig depresjon hos pasienter med bipolar II lidelse som ikke har respondert på antidepressiv behandling alene.

HYPOTESE: Vår primære hypotese er at deprimerte pasienter med bipolar II lidelse som bruker lamotrigin pluss antidepressiva, sammenlignet med de som bruker lamotrigin monoterapi, vil oppleve en større reduksjon i poengsummen på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, et standardmål på alvorlighetsgraden av depresjon. . Etterforskerne antar også at pasienter som bruker lamotrigin i kombinasjon med antidepressiva vil ha en lengre overlevelsestid uten å oppleve deprimerte, maniske eller hypomane episoder under vedlikeholdsbehandling, og en forbedret livskvalitet sammenlignet med de som får lamotrigin monoterapi.

BEGRUNDELSE: Bipolar lidelse er en alvorlig og tilbakevendende psykiatrisk sykdom som er assosiert med høye forekomster av psykisk helsetjenesteutnyttelse og funksjonshemming. 15 % - 20 % av pasientene vil fullføre selvmord, den høyeste frekvensen av noen psykiatrisk sykdom. Med en livstidsprevalens på 3 % - 5 % lider over én million kanadiere av denne potensielt invalidiserende tilstanden.

Bipolar I lidelse er karakterisert ved en eller flere maniske eller blandede episoder, ofte i kombinasjon med episoder med depresjon. Det har blitt godt studert, og effektive behandlinger er tilgjengelige for de deprimerte, maniske og vedlikeholdsfasene av denne tilstanden. Bipolar II lidelse består av perioder med depresjon, pluss en eller flere hypomaniske (mild maniske) episoder. Den deprimerte fasen av Bipolar II sykdom er overveldende ansvarlig for dens betydelige byrde. Langsiktige oppfølgingsstudier viser at pasienter opplever depressive symptomer nesten 40 ganger oftere enn symptomer på hypomani, og at selv milde depressive symptomer er assosiert med betydelig funksjonsnedsettelse. Hypomane episoder er derimot generelt korte, sjeldne og svekker ikke funksjonen i betydelig grad.

Bipolar II lidelse har blitt underkjent, først og fremst på grunn av dens hyppige feildiagnostisering som alvorlig depressiv lidelse. Imidlertid blir det stadig tydeligere at det er den vanligste bipolare fenotypen, som påvirker opptil 80 % av personer med bipolar sykdom. Undervurdering av dens utbredelse har ført til at den har blitt understudert. Til dags dato er det ikke publisert store randomiserte kontrollerte studier som utelukkende involverer Bipolar II-pasienter. Kliniske avgjørelser vedrørende behandling av Bipolar II lidelse må derfor ekstrapoleres fra forskning på Bipolar I-pasienter, eller basert på resultatene av små åpne studier. Kliniske studier i bipolare I prøver viser entydig at humørstabiliserende medisiner som litium er den optimale behandlingen, og at antidepressiv terapi kan potensere en overgang til mani, eller utviklingen av et raskt syklusforløp av sykdom. Flere bevislinjer, inkludert genetiske, familie- og langsiktige oppfølgingsstudier, tyder imidlertid på at Bipolar II lidelse er en distinkt sykdom fra Bipolar I lidelse. Å ta behandlingsbeslutninger basert på data fra Bipolar I-pasienter kan derfor være upassende. Mens noen åpne studier støtter effekten av stemningsstabiliserende medisiner ved Bipolar II lidelse, tyder andre på at Bipolar II-pasienter kan reagere på antidepressiv monoterapi. Antidepressiva kan imidlertid være mindre effektive i behandling av bipolar II lidelse enn alvorlig depressiv lidelse, og bipolare pasienter er overrepresentert i den behandlingsrefraktære populasjonen.

I klinisk praksis er kombinasjonen av et antidepressivum og en stemningsstabiliserende medisin en vanlig tilnærming til behandling av Bipolar II-depresjon. Lamotrigin er et stemningsstabiliserende medikament som har vist effekt ved behandling av den deprimerte fasen av Bipolar I-lidelse, selv om ikke alle studier har gitt positive resultater. Derfor sammenligner den nåværende studien effektiviteten og sikkerheten ved tillegg av lamotrigin til antidepressiv medisin, versus bytte av antidepressiv til lamotrigin monoterapi, i behandlingen av Bipolar II-depresjon som ikke har respondert på behandling med antidepressiv medisin.

MÅL: Å evaluere effekten av lamotrigin i kombinasjon med antidepressiva, versus lamotrigin monoterapi, over 8 uker ved behandling av alvorlig depresjon hos pasienter med bipolar II lidelse. Etterforskerne vil også sammenligne respons- og remisjonsrater for depressive symptomer på en vanlig brukt metrikk for alvorlighetsgrad av depresjon; effekt på livskvalitet; nivå av pasientaksept; og sikkerhet og tolerabilitet for de to behandlingsarmene. En 44-ukers vedlikeholdsfase vil vurdere effekten av de to behandlingsarmene for å forebygge episoder med depresjon, mani og hypomani.

FORSKNINGSMETODE: Dette er en randomisert, enkeltblind, parallell-gruppe studie som sammenligner tillegg av lamotrigin til antidepressiv medisin, versus lamotrigin monoterapi, i behandlingen av Bipolar II major depresjon. Omtrent 100 pasienter vil bli randomisert. I løpet av en screeningsfase vil informert samtykke innhentes, pasientens valgbarhet vil bli vurdert, og tidligere psykoaktive medisiner vil bli seponert i en periode på minst fem halveringstider. En baseline psykiatrisk vurdering vil bli fullført, inkludert relevante kliniske skalaer, fysisk undersøkelse og protokollpåkrevde laboratorieundersøkelser. Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil bli registrert i studien og randomisert til en av de to behandlingsarmene ved baseline-besøket. Den ene studiegruppen vil få lamotrigin 100-400 mg daglig pluss antidepressiv medisin, mens den andre vil få lamotrigin 100-400 mg daglig som monoterapi. Studiebesøk vil finne sted ved baseline og i uke 1, 2, 4, 6 og 8. Psykiatrisk status vil bli vurdert ved intervju, og informasjon om symptomer på depresjon og hypomani vil bli innhentet spesifikt ved bruk av kliniske skalaer. Generell livskvalitet vil bli vurdert ved baseline og endepunkt ved hjelp av et validert instrument. Bivirkninger, inkludert stemningsskifte til mani eller hypomani, vil bli oppregnet. Studieendepunkt vil inntreffe ved uke 8, eller hvis pasienten trekkes fra studien på grunn av manglende respons, uønskede hendelser eller av andre årsaker.

Forsøkspersoner som oppfyller de protokolldefinerte kriteriene for behandlingsrespons vil bli tilbudt muligheten til å fortsette sin tildelte behandling i løpet av en 44-ukers vedlikeholdsstudiefase. Emner vil bli vurdert hver 4. uke i løpet av denne studieperioden. Ved hvert besøk vil det bli samlet inn informasjon om symptomer på depresjon, mani eller hypomani, generell psykiatrisk status og uønskede hendelser. Medisinoverholdelse vil bli vurdert ved hvert besøk. Vurdering av livskvalitet, fysisk undersøkelse og laboratorietiltak vil bli utført ved endepunkt.

SAMMENDRAG: Dette er en 52 ukers studie av effekt og sikkerhet av lamotrigin pluss antidepressiva, versus monoterapi med lamotrigin, ved behandling av alvorlig depresjon hos pasienter med bipolar II lidelse som ikke har respondert på antidepressiv behandling. Studien har 4 faser: screening, innmelding og akuttbehandling og vedlikeholdsbehandling.

Diagnose av bipolar II lidelse vil bli bekreftet ved klinisk intervju, i henhold til DSM-IV-TR kriterier. Tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av depressive symptomer vil bli vurdert med Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Personer med bekreftet bipolar II lidelse, en MADRS-score på minst 18, og ingen eksklusjonskriterier, er kvalifisert til å delta i studien. Forsøkspersoner som gir skriftlig informert samtykke vil gå inn i screeningsfasen. I løpet av screeningsfasen vil demografisk informasjon inkludert alder, etnisitet, psykiatrisk og medisinsk historie, familiepsykiatrisk historie og tidligere medisinutprøvinger bli samlet inn. Vitale tegn og vekt vil bli registrert, og blodprøve for hematologi, serumkjemi, fastende glukose, skjoldbruskkjertelfunksjon, urinanalyse, urintoksikologi og graviditetstest, hvis det er aktuelt, vil bli samlet inn. Det vil bli utført en fysisk undersøkelse. Kliniske vurderingsskalaer vil bli administrert, inkludert MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) og Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. Psykotrope medisiner som ikke er tillatt i henhold til protokollen, vil trappes ned og seponeres i en periode på minst 5 halveringstider før baseline-besøket. Forsøkspersoner som fortsetter å oppfylle inklusjonskriteriene etter screeningsfasen vil bli randomisert til å studere medisiner ved baseline-besøket. Ved baseline-besøket vil de ovennevnte kliniske vurderingsskalaene bli administrert på nytt. Livskvalitet vil bli målt med Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire (QLESQ).

Forsøkspersoner vil bli randomisert til en av to studiearmer ved baseline. De i den første behandlingsarmen vil få foreskrevet lamotrigin i tillegg til den antidepressiva medisinen de ble foreskrevet før studiestart. Pasienter i den andre behandlingsarmen vil seponere antidepressiva og vil bli foreskrevet lamotrigin monoterapi. Lamotrigin vil bli initiert med 25 mg daglig i to uker, deretter økt til 50 mg daglig i en uke, og deretter økt til 100 mg daglig. Dosen kan deretter justeres opp eller ned med 50-100 mg ukentlig, etter utrederens skjønn, forutsatt at den holder seg innenfor det protokolldefinerte området på 100 mg - 400 mg daglig. For forsøkspersoner i kombinasjonsterapi-armen vil antidepressiva forbli konstant gjennom hele studien. Behandlingen vil bli foreskrevet på en åpen måte, men forsøkspersonene vil bli vurdert av en etterforsker som er blindet for behandlingsoppdrag.

Studiebesøk for den akutte behandlingsfasen vil finne sted ved baseline og i uke 1, 2, 4, 6 og 8. Ved hvert besøk vil pasientene gjennomgå studiemedisiner og andre behandlinger, inkludert antall pille. Uønskede hendelser vil bli registrert. Tilstedeværelse og alvorlighetsgrad av symptomer vil bli vurdert ved hvert besøk via MADRS, YMRS og CGI-BP. Vekt og vitale funksjoner vil bli målt ved hvert besøk. Ved studiens endepunkt vil livskvalitet bli revurdert med QLESQ, og laboratorietiltak, inkludert en serumgraviditetstest, vil bli gjentatt. Endepunkt vil nås ved studieuke 8, eller hvis forsøkspersonen eller etterforskeren trekker emnet av en eller annen grunn.

Det primære utfallsmålet for den akutte studiefasen vil være endring i alvorlighetsgrad av depressive symptomer, bestemt av endring i MADRS-skåre fra baseline til endepunkt. Sekundære utfall vil inkludere responsrater på behandling (definert som 50 % reduksjon i MADRS-poengsum); remisjonsrater (definert som MADRS-score 10 til 15 og mani definert som YMRS >16); rater av uønskede hendelser, målt ved pasientrapport, og endringer i vitale tegn, vekt og laboratoriemål; forbedring i livskvalitet, bestemt av endring i QLESQ-skåre; og studiegjennomføringsgrad.

Forsøkspersoner som oppfyller kriteriene for remisjon ved endepunktet av den akutte studiefasen vil bli tilbudt muligheten til å fortsette sin tildelte behandling i en 44 ukers vedlikeholdsfase. Doseringen av lamotrigin kan justeres etter utrederens skjønn, men må forbli i området 100-400 mg daglig. Ingen justeringer kan gjøres i antidepressiva hos de pasientene i kombinasjonsterapiarmen. Studiebesøk vil finne sted hver 4. uke i 44 uker. Ved hvert besøk vil MADRS, YMRS og CGI-BP bli administrert; vekt og vitale tegn vil bli målt; uønskede hendelser vil bli registrert; og gjennomgang av medisiner og pilletall vil bli utført. QLESQ og laboratorietiltak vil bli gjentatt ved endepunktet. Det primære resultatet for vedlikeholdsstudiefasen vil være overlevelsestid til fremveksten av en deprimert, manisk eller hypoman episode. Sekundære utfallsmål vil inkludere overlevelsestid i studien frem til tilbaketrekking uansett grunn; hyppighet og alvorlighetsgrad av bivirkninger; generell psykiatrisk status bestemt av poengsum på CGI-BP; og livskvalitet, bestemt av QLESQ-score.

Eksperimentelle aspekter ved studien inkluderer bruk av lamotrigin og antidepressiva for behandling av depresjon hos pasienter med bipolar II lidelse, da ingen av medisinene er godkjent for denne bruken av kanadiske helsemyndigheter. Mens tilfeldig tildeling av pasienter til studiegrupper også kan betraktes som en eksperimentell tilnærming, er både lamotrigin monoterapi og kombinasjonen av lamotrigin og antidepressiv medisin ofte brukte tilnærminger til behandling av bipolar II lidelse i klinisk praksis.