Lamotrigina da sola rispetto a Lamotrigina più antidepressivo per il trattamento della depressione bipolare II

SCOPO Valutare l'efficacia e la sicurezza della lamotrigina quando aggiunta al farmaco antidepressivo, rispetto alla monoterapia con lamotrigina, nel trattamento e nella prevenzione della depressione maggiore nei pazienti con disturbo bipolare II che non ha risposto al solo trattamento antidepressivo.

IPOTESI: La nostra ipotesi principale è che i pazienti depressi con Disturbo Bipolare II che usano lamotrigina più antidepressivi, rispetto a quelli che usano lamotrigina in monoterapia, sperimenteranno una maggiore diminuzione del loro punteggio sulla scala di valutazione della depressione di Montgomery-Asberg, una misura standard della gravità della depressione . I ricercatori ipotizzano inoltre che i pazienti che usano lamotrigina in combinazione con antidepressivi avranno un tempo di sopravvivenza maggiore senza sperimentare episodi depressivi, maniacali o ipomaniacali durante la terapia di mantenimento e una migliore qualità della vita, rispetto a quelli che ricevono lamotrigina in monoterapia.

GIUSTIFICAZIONE: Il disturbo bipolare è una malattia psichiatrica grave e ricorrente associata ad alti tassi di utilizzo dei servizi di salute mentale e disabilità funzionale. Il 15% - 20% dei pazienti completerà il suicidio, il più alto tasso di qualsiasi malattia psichiatrica. Con una prevalenza una tantum del 3% - 5%, oltre un milione di canadesi soffre di questa condizione potenzialmente invalidante.

Il Disturbo Bipolare I è caratterizzato da uno o più episodi maniacali o misti, spesso in combinazione con episodi di depressione. È stato ben studiato e sono disponibili trattamenti efficaci per le fasi depressive, maniacali e di mantenimento di questa condizione. Il Disturbo Bipolare II consiste in periodi di depressione, più uno o più episodi ipomaniacali (lieve mania). La fase depressiva della malattia bipolare II è in gran parte responsabile del suo carico sostanziale. Studi di follow-up a lungo termine dimostrano che i pazienti manifestano sintomi depressivi quasi 40 volte più spesso dei sintomi di ipomania e che anche i sintomi depressivi lievi sono associati a un significativo deterioramento funzionale. Gli episodi ipomaniacali, al contrario, sono generalmente brevi, poco frequenti e non compromettono significativamente il funzionamento.

Il Disturbo Bipolare II è stato sottovalutato, principalmente a causa della sua frequente diagnosi errata come Disturbo Depressivo Maggiore. Tuttavia, sta diventando sempre più chiaro che è il fenotipo bipolare più comune, che colpisce fino all'80% delle persone con malattia bipolare. La sottovalutazione della sua prevalenza ha portato alla sua sottovalutazione. Ad oggi, non sono stati pubblicati grandi studi controllati randomizzati che coinvolgono esclusivamente pazienti bipolari II. Le decisioni cliniche riguardanti il ​​trattamento del Disturbo Bipolare II devono quindi essere estrapolate dalla ricerca sui pazienti Bipolari I, o basate sui risultati di piccoli studi in aperto. Gli studi clinici sui campioni bipolari I mostrano in modo conclusivo che i farmaci stabilizzanti dell'umore come il litio sono il trattamento ottimale e che la terapia antidepressiva può potenziare il passaggio alla mania o lo sviluppo di un rapido decorso ciclico della malattia. Diverse linee di evidenza, tuttavia, inclusi studi genetici, familiari e di follow-up a lungo termine, suggeriscono che il Disturbo Bipolare II è una malattia distinta dal Disturbo Bipolare I. Prendere decisioni terapeutiche basate sui dati dei pazienti bipolari di tipo I può quindi essere inappropriato. Mentre alcuni studi in aperto supportano l'efficacia dei farmaci stabilizzanti dell'umore nel disturbo bipolare II, altri suggeriscono che i pazienti bipolari II possono rispondere alla monoterapia antidepressiva. Gli antidepressivi possono essere meno efficaci nel trattamento del disturbo bipolare II rispetto al disturbo depressivo maggiore, tuttavia, e i pazienti bipolari sono sovrarappresentati nella popolazione refrattaria al trattamento.

Nella pratica clinica, la combinazione di un antidepressivo e di un farmaco stabilizzante dell'umore è un approccio comunemente utilizzato per il trattamento della depressione bipolare II. La lamotrigina è un farmaco stabilizzante dell'umore che ha dimostrato efficacia nel trattamento della fase depressiva del disturbo bipolare di tipo I, sebbene non tutti gli studi abbiano prodotto risultati positivi. Pertanto, l'attuale studio confronta l'efficacia e la sicurezza dell'aggiunta di lamotrigina al farmaco antidepressivo, rispetto a un passaggio dall'antidepressivo alla monoterapia con lamotrigina, nel trattamento della depressione bipolare II che non ha risposto al trattamento con farmaci antidepressivi.

OBIETTIVI Valutare l'efficacia della lamotrigina in combinazione con farmaci antidepressivi, rispetto alla monoterapia con lamotrigina, per 8 settimane nel trattamento della depressione maggiore nei pazienti con disturbo bipolare II. Gli investigatori confronteranno anche i tassi di risposta e remissione per i sintomi depressivi su una metrica comunemente usata per la gravità della depressione; effetto sulla qualità della vita; livello di accettazione da parte del paziente; sicurezza e tollerabilità dei due bracci di trattamento. Una fase di mantenimento di 44 settimane valuterà l'efficacia dei due bracci di trattamento nella prevenzione di episodi di depressione, mania e ipomania.

METODO DI RICERCA: Questo è uno studio randomizzato, in singolo cieco, a gruppi paralleli che confronta l'aggiunta di lamotrigina al farmaco antidepressivo, rispetto alla monoterapia con lamotrigina, nel trattamento della depressione maggiore bipolare II. Verranno randomizzati circa 100 pazienti. Durante una fase di screening, verrà ottenuto il consenso informato, verrà valutata l'idoneità del paziente e verranno sospesi i precedenti farmaci psicoattivi per un periodo di almeno cinque emivite. Verrà completata una valutazione psichiatrica di base, comprese scale cliniche pertinenti, esame fisico e indagini di laboratorio richieste dal protocollo. I pazienti che soddisfano i criteri di ammissibilità verranno arruolati nello studio e randomizzati a uno dei due bracci di trattamento alla visita basale. Un gruppo di studio riceverà lamotrigina 100-400 mg al giorno più farmaci antidepressivi, mentre l'altro riceverà lamotrigina 100-400 mg al giorno in monoterapia. Le visite dello studio avverranno al basale e alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8. Lo stato psichiatrico sarà valutato mediante colloquio e le informazioni relative ai sintomi della depressione e dell'ipomania saranno specificamente ottenute utilizzando scale cliniche. La qualità complessiva della vita sarà valutata al basale e all'endpoint utilizzando uno strumento convalidato. Verranno enumerati gli eventi avversi, compreso il cambiamento dell'umore in mania o ipomania. L'endpoint dello studio si verificherà alla settimana 8 o se il paziente viene ritirato dallo studio a causa di mancata risposta, eventi avversi o per altri motivi.

Ai soggetti che soddisfano i criteri definiti dal protocollo per la risposta al trattamento verrà offerta l'opportunità di continuare il trattamento assegnato durante una fase di studio di mantenimento di 44 settimane. I soggetti saranno valutati ogni 4 settimane durante questo periodo di studio. Ad ogni visita, verranno raccolte informazioni sui sintomi di depressione, mania o ipomania, stato psichiatrico generale ed eventi avversi. L'aderenza alla terapia sarà valutata ad ogni visita. La valutazione della qualità della vita, l'esame fisico e le misure di laboratorio saranno eseguite all'endpoint.

RIASSUNTO Questo è uno studio di 52 settimane sull'efficacia e la sicurezza di lamotrigina più antidepressivo, rispetto alla monoterapia con lamotrigina, nel trattamento della depressione maggiore in pazienti con disturbo bipolare II che non hanno risposto al trattamento antidepressivo. Lo studio ha 4 fasi: screening, arruolamento e trattamento acuto e trattamento di mantenimento.

La diagnosi di Disturbo Bipolare II sarà confermata da un colloquio clinico, secondo i criteri del DSM-IV-TR. La presenza e la gravità dei sintomi depressivi saranno valutate con la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). I soggetti con disturbo bipolare II confermato, un punteggio MADRS di almeno 18 e nessun criterio di esclusione, sono idonei a partecipare allo studio. I soggetti che forniscono il consenso informato scritto entreranno nella fase di screening. Durante la fase di screening, verranno raccolte informazioni demografiche tra cui età, etnia, anamnesi psichiatrica e medica, anamnesi psichiatrica familiare e precedenti sperimentazioni terapeutiche. Verranno registrati i segni vitali e il peso e verranno raccolte analisi del sangue per ematologia, chimica del siero, glicemia a digiuno, funzionalità tiroidea, analisi delle urine, tossicologia delle urine e test di gravidanza, se appropriato. Verrà eseguito un esame fisico. Verranno somministrate scale di valutazione clinica, tra cui MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) e Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. I farmaci psicotropi non consentiti dal protocollo saranno ridotti gradualmente e interrotti per un periodo di almeno 5 emivite prima della visita di riferimento. I soggetti che continuano a soddisfare i criteri di inclusione dopo la fase di screening saranno randomizzati per studiare il farmaco alla visita di riferimento. Alla visita di base, verranno risomministrate le scale di valutazione clinica di cui sopra. La qualità della vita sarà misurata con il questionario sulla qualità della vita, il piacere e la soddisfazione (QLESQ).

I soggetti saranno randomizzati a uno dei due bracci dello studio al basale. A quelli del primo braccio di trattamento verrà prescritta lamotrigina in aggiunta al farmaco antidepressivo prescritto prima dell'ingresso nello studio. I soggetti nel secondo braccio di trattamento interromperanno i loro antidepressivi e verrà prescritta lamotrigina in monoterapia. La lamotrigina verrà iniziata a 25 mg al giorno per due settimane, quindi aumentata a 50 mg al giorno per una settimana e quindi aumentata a 100 mg al giorno. La dose può quindi essere aggiustata verso l'alto o verso il basso di 50-100 mg alla settimana, a discrezione dello sperimentatore, a condizione che rimanga all'interno dell'intervallo definito dal protocollo di 100 mg - 400 mg al giorno. Per i soggetti nel braccio della terapia di combinazione, la dose di antidepressivi rimarrà costante per tutto lo studio. Il trattamento sarà prescritto in aperto, ma i soggetti saranno valutati da un investigatore che è cieco all'assegnazione del trattamento.

Le visite dello studio per la fase di trattamento acuto avverranno al basale e alle settimane 1, 2, 4, 6 e 8. Ad ogni visita, i pazienti saranno sottoposti a una revisione dei farmaci in studio e di altri trattamenti, compreso il conteggio delle pillole. Gli eventi avversi verranno registrati. La presenza e la gravità dei sintomi saranno valutate ad ogni visita tramite MADRS, YMRS e CGI-BP. Peso e segni vitali saranno misurati ad ogni visita. All'endpoint dello studio, la qualità della vita sarà rivalutata con il QLESQ e verranno ripetute le misure di laboratorio, incluso un test di gravidanza su siero. L'endpoint verrà raggiunto alla settimana 8 dello studio o se il soggetto o lo sperimentatore ritira il soggetto per qualsiasi motivo.

La misura dell'esito primario per la fase acuta dello studio sarà la variazione della gravità dei sintomi depressivi, determinata dalla variazione del punteggio MADRS dal basale all'endpoint. Gli esiti secondari includeranno i tassi di risposta al trattamento (definiti come riduzione del 50% del punteggio MADRS); tassi di remissione (definiti come punteggio MADRS da 10 a 15 e mania definita come YMRS >16); tassi di eventi avversi, misurati dal rapporto del paziente, e cambiamenti nei segni vitali, peso e misure di laboratorio; miglioramento della qualità della vita, determinato dalla variazione dei punteggi QLESQ; e tassi di completamento degli studi.

Ai soggetti che soddisfano i criteri per la remissione all'endpoint della fase acuta dello studio verrà offerta l'opportunità di continuare il trattamento loro assegnato per una fase di mantenimento di 44 settimane. Il dosaggio di lamotrigina può essere aggiustato a discrezione dello sperimentatore, ma deve rimanere nell'intervallo di 100-400 mg al giorno. Non possono essere apportati aggiustamenti nella dose di antidepressivi in ​​quei soggetti nel braccio della terapia di combinazione. Le visite di studio avverranno ogni 4 settimane per 44 settimane. Ad ogni visita verranno somministrati MADRS, YMRS e CGI-BP; verranno misurati peso e segni vitali; saranno registrati gli eventi avversi; e verrà eseguita la revisione dei farmaci e del conteggio delle pillole. Il QLESQ e le misure di laboratorio saranno ripetute all'endpoint. L'esito primario per la fase di studio di mantenimento sarà il tempo di sopravvivenza fino alla comparsa di un episodio depressivo, maniacale o ipomaniacale. Le misure di esito secondarie includeranno il tempo di sopravvivenza nello studio fino al ritiro per qualsiasi motivo; frequenza e gravità degli effetti collaterali; stato psichiatrico generale come determinato dal punteggio sul CGI-BP; e la qualità della vita, determinata dal punteggio QLESQ.

Gli aspetti sperimentali dello studio includono l'uso di lamotrigina e antidepressivi per il trattamento della depressione in pazienti con disturbo bipolare II, poiché nessuno dei due farmaci è approvato per questo uso dalle autorità sanitarie canadesi. Mentre l'assegnazione casuale dei pazienti ai gruppi di studio può anche essere considerata un approccio sperimentale, sia la monoterapia con lamotrigina che la combinazione di lamotrigina e farmaci antidepressivi sono approcci comunemente usati per il trattamento del disturbo bipolare II nella pratica clinica.