Ламотриджин отдельно по сравнению с ламотриджином плюс антидепрессант для лечения биполярной депрессии II типа

ЦЕЛЬ: оценить эффективность и безопасность ламотриджина при добавлении к антидепрессантам по сравнению с монотерапией ламотриджином при лечении и профилактике большой депрессии у пациентов с биполярным расстройством II типа, которые не ответили на лечение только антидепрессантами.

ГИПОТЕЗА. Наша основная гипотеза заключается в том, что у пациентов с депрессией с биполярным расстройством II типа, принимающих ламотриджин в сочетании с антидепрессантом, по сравнению с пациентами, получающими монотерапию ламотриджином, будет наблюдаться более выраженное снижение баллов по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга, стандартному показателю тяжести депрессии. . Исследователи также предполагают, что пациенты, принимающие ламотриджин в комбинации с антидепрессантом, будут иметь большую продолжительность жизни без депрессии, маниакальных или гипоманиакальных эпизодов во время поддерживающей терапии, а также улучшат качество жизни по сравнению с теми, кто получает ламотриджин в монотерапии.

ОБОСНОВАНИЕ: Биполярное расстройство — это тяжелое и рецидивирующее психическое заболевание, которое связано с высоким уровнем обращения за помощью в службы охраны психического здоровья и функциональной инвалидностью. 15–20 % пациентов заканчивают жизнь самоубийством, что является самым высоким показателем среди всех психических заболеваний. При распространенности в течение жизни от 3% до 5% более миллиона канадцев страдают от этого потенциально инвалидизирующего состояния.

Биполярное расстройство I типа характеризуется одним или несколькими маниакальными или смешанными эпизодами, часто в сочетании с эпизодами депрессии. Он хорошо изучен, и существуют эффективные методы лечения депрессивной, маниакальной и поддерживающей фаз этого состояния. Биполярное расстройство II состоит из периодов депрессии плюс один или несколько гипоманиакальных (легких маниакальных) эпизодов. Депрессивная фаза биполярного расстройства II в значительной степени ответственна за его существенное бремя. Длительные катамнестические исследования показывают, что депрессивные симптомы у пациентов возникают почти в 40 раз чаще, чем симптомы гипомании, и что даже легкие депрессивные симптомы связаны со значительными функциональными нарушениями. Гипоманиакальные эпизоды, наоборот, обычно короткие, редкие и не нарушают существенно функционирование.

Биполярное расстройство II было недостаточно распознано, прежде всего из-за того, что его часто неправильно диагностировали как большое депрессивное расстройство. Однако становится все более очевидным, что это наиболее распространенный биполярный фенотип, поражающий до 80% людей с биполярным расстройством. Недооценка его распространенности привела к тому, что он недостаточно изучен. На сегодняшний день не опубликовано ни одного крупного рандомизированного контролируемого исследования с участием исключительно пациентов с биполярным расстройством II типа. Поэтому клинические решения относительно лечения биполярного расстройства II типа должны быть экстраполированы на основе исследований пациентов с биполярным расстройством I типа или на основе результатов небольших открытых исследований. Клинические испытания на образцах биполярного расстройства I убедительно показывают, что оптимальным лечением являются препараты, стабилизирующие настроение, такие как литий, и что антидепрессантная терапия может потенцировать переход в манию или развитие быстрого циклического течения болезни. Однако несколько линий доказательств, включая генетические, семейные и долгосрочные последующие исследования, предполагают, что биполярное расстройство II является заболеванием, отличным от биполярного расстройства I. Поэтому принятие решений о лечении на основе данных пациентов с биполярным расстройством I типа может быть неуместным. В то время как некоторые открытые исследования подтверждают эффективность препаратов, стабилизирующих настроение, при биполярном расстройстве II типа, другие предполагают, что пациенты с биполярным расстройством II типа могут реагировать на монотерапию антидепрессантами. Однако антидепрессанты могут быть менее эффективны при лечении биполярного расстройства II типа, чем большого депрессивного расстройства, и пациенты с биполярным расстройством чрезмерно представлены в популяции, не поддающейся лечению.

В клинической практике сочетание антидепрессантов и препаратов, стабилизирующих настроение, является широко используемым подходом к лечению биполярной депрессии II типа. Ламотриджин — это лекарство, стабилизирующее настроение, которое продемонстрировало эффективность при лечении депрессивной фазы биполярного расстройства I, хотя не все исследования дали положительные результаты. Таким образом, настоящее исследование сравнивает эффективность и безопасность добавления ламотриджина к антидепрессантам с переходом от антидепрессанта к монотерапии ламотриджином при лечении биполярной депрессии II типа, которая не ответила на лечение антидепрессантами.

Цели. Оценить эффективность ламотриджина в комбинации с антидепрессантами по сравнению с монотерапией ламотриджином в течение 8 недель при лечении большой депрессии у пациентов с биполярным расстройством II типа. Исследователи также будут сравнивать показатели ответа и ремиссии для депрессивных симптомов по обычно используемому показателю тяжести депрессии; влияние на качество жизни; уровень принятия пациента; а также безопасность и переносимость двух групп лечения. На 44-недельной поддерживающей фазе будет оцениваться эффективность двух групп лечения в предотвращении эпизодов депрессии, мании и гипомании.

МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ. Это рандомизированное одностороннее слепое исследование с параллельными группами, сравнивающее добавление ламотриджина к антидепрессантам и монотерапию ламотриджином при лечении большой депрессии с биполярным расстройством II типа. Приблизительно 100 пациентов будут рандомизированы. На этапе скрининга будет получено информированное согласие, будет оценена пригодность пациента, а прием предыдущих психоактивных препаратов будет прекращен на период не менее пяти периодов полураспада. Будет проведена базовая психиатрическая оценка, включая соответствующие клинические шкалы, медицинский осмотр и требуемые протоколом лабораторные исследования. Пациенты, отвечающие критериям приемлемости, будут включены в исследование и рандомизированы в одну из двух групп лечения при исходном визите. Одна исследовательская группа будет получать ламотриджин в дозе 100-400 мг в день плюс антидепрессанты, а другая будет получать ламотриджин в дозе 100-400 мг в день в качестве монотерапии. Визиты для изучения будут происходить на исходном уровне и на 1, 2, 4, 6 и 8 неделе. Психиатрический статус будет оцениваться путем интервью, а информация о симптомах депрессии и гипомании будет специально получена с использованием клинических шкал. Общее качество жизни будет оцениваться на исходном уровне и в конечной точке с использованием утвержденного инструмента. Нежелательные явления, в том числе переключение настроения на манию или гипоманию, будут перечислены. Конечная точка исследования наступит на 8 неделе или если пациент будет исключен из исследования из-за отсутствия ответа, нежелательных явлений или по другим причинам.

Субъектам, которые соответствуют определенным в протоколе критериям ответа на лечение, будет предложена возможность продолжить назначенное лечение в течение 44-недельной фазы поддерживающего исследования. Субъекты будут оцениваться каждые 4 недели в течение этого периода исследования. При каждом посещении будет собираться информация о симптомах депрессии, мании или гипомании, общем психическом статусе и нежелательных явлениях. Приверженность к лечению будет оцениваться при каждом посещении. Оценка качества жизни, физикальное обследование и лабораторные измерения будут проводиться в конечной точке.

РЕЗЮМЕ: Это 52-недельное исследование эффективности и безопасности комбинации ламотриджина с антидепрессантом по сравнению с монотерапией ламотриджином при лечении большой депрессии у пациентов с биполярным расстройством II типа, которые не ответили на лечение антидепрессантами. Исследование состоит из 4 фаз: скрининг, зачисление, неотложная терапия и поддерживающая терапия.

Диагноз биполярного расстройства II типа подтверждается клиническим опросом в соответствии с критериями DSM-IV-TR. Наличие и тяжесть депрессивных симптомов будет оцениваться по Шкале оценки депрессии Монтгомери-Асберга (MADRS). Субъекты с подтвержденным биполярным расстройством II типа, оценкой по шкале MADRS не менее 18 и отсутствием критериев исключения имеют право участвовать в исследовании. Субъекты, предоставившие письменное информированное согласие, перейдут на этап скрининга. На этапе скрининга будет собрана демографическая информация, включая возраст, этническую принадлежность, психиатрическую и медицинскую историю, семейную психиатрическую историю и предыдущие испытания лекарств. Жизненно важные признаки и вес будут зарегистрированы, а анализ крови для гематологии, биохимии сыворотки, глюкозы натощак, функции щитовидной железы, анализ мочи, токсикологический анализ мочи и тест на беременность, если это необходимо, будут собраны. Будет проведен физический осмотр. Будут применяться шкалы клинической оценки, в том числе MADRS, шкала оценки мании Янга (YMRS) и шкалы тяжести и изменений общего клинического впечатления от биполярного расстройства (CGI-BP). Психотропные препараты, не разрешенные протоколом, будут уменьшаться и прекращаться на период не менее 5 периодов полувыведения до исходного визита. Субъекты, которые продолжают соответствовать критериям включения после этапа скрининга, будут рандомизированы для изучения лекарств при исходном визите. При исходном посещении будут повторно применены вышеуказанные шкалы клинической оценки. Качество жизни будет измеряться с помощью опросника качества жизни, удовольствия и удовлетворенности (QLESQ).

Субъекты будут рандомизированы в одну из двух групп исследования на исходном уровне. Участникам первой группы лечения будет назначен ламотриджин в дополнение к антидепрессантам, которые им были назначены до включения в исследование. Субъекты второй группы лечения прекратят прием антидепрессантов и им будет назначена монотерапия ламотриджином. Ламотриджин будет начинаться с 25 мг в день в течение двух недель, затем доза будет увеличена до 50 мг в день в течение одной недели, а затем увеличена до 100 мг в день. Затем дозу можно повышать или понижать на 50–100 мг в неделю по усмотрению исследователя, при условии, что она остается в пределах диапазона, установленного протоколом, — 100–400 мг в сутки. Для субъектов в группе комбинированной терапии доза антидепрессанта будет оставаться постоянной на протяжении всего исследования. Лечение будет назначаться открытым способом, но субъекты будут оцениваться исследователем, который не знает назначения лечения.

Учебные визиты для острой фазы лечения будут происходить на исходном уровне, а также на 1, 2, 4, 6 и 8 неделях. При каждом посещении пациенты будут проходить обзор исследуемых лекарств и других видов лечения, включая количество таблеток. Нежелательные явления будут зарегистрированы. Наличие и тяжесть симптомов будут оцениваться при каждом визите с помощью MADRS, YMRS и CGI-BP. Вес и показатели жизнедеятельности будут измеряться при каждом посещении. В конечной точке исследования качество жизни будет повторно оценено с помощью QLESQ, а лабораторные измерения, включая сывороточный тест на беременность, будут повторены. Конечная точка будет достигнута на 8-й неделе исследования, или если субъект или исследователь исключат субъекта по любой причине.

Первичным показателем исхода для острой фазы исследования будет изменение тяжести депрессивных симптомов, определяемое изменением балла MADRS от исходного уровня до конечной точки. Вторичные исходы будут включать показатели ответа на лечение (определяемого как 50% снижение балла по шкале MADRS); частота ремиссий (определяемая как оценка по шкале MADRS от 10 до 15 и мания по шкале YMRS >16); частота нежелательных явлений, измеренная по отчету пациента, и изменения основных показателей жизнедеятельности, массы тела и лабораторных показателей; улучшение качества жизни, определяемое изменением показателей QLESQ; и показатели завершения обучения.

Субъектам, которые соответствуют критериям ремиссии в конечной точке острой фазы исследования, будет предложена возможность продолжить назначенное им лечение в течение 44-недельной поддерживающей фазы. Дозировка ламотриджина может быть скорректирована по усмотрению исследователя, но должна оставаться в пределах 100–400 мг в сутки. Коррекция дозы антидепрессанта у пациентов, получающих комбинированную терапию, невозможна. Учебные визиты будут происходить каждые 4 недели в течение 44 недель. При каждом посещении будут вводиться MADRS, YMRS и CGI-BP; будет измерен вес и жизненные показатели; неблагоприятные события будут зарегистрированы; и будет выполнен обзор лекарств и количества таблеток. QLESQ и лабораторные измерения будут повторены в конечной точке. Первичным результатом фазы поддерживающего исследования будет время выживания до возникновения депрессии, мании или гипомании. Вторичные показатели исхода будут включать время выживания в исследовании до выхода из исследования по любой причине; частота и тяжесть побочных эффектов; общий психический статус, определяемый по шкале CGI-BP; и качество жизни, определяемое по шкале QLESQ.

Экспериментальные аспекты исследования включают использование ламотриджина и антидепрессантов для лечения депрессии у пациентов с биполярным расстройством II типа, поскольку ни одно из лекарств не одобрено для такого использования органами здравоохранения Канады. Хотя случайное распределение пациентов по исследовательским группам также можно считать экспериментальным подходом, как монотерапия ламотриджином, так и комбинация ламотриджина и антидепрессантов являются широко используемыми подходами к лечению биполярного расстройства II типа в клинической практике.