Lamotrigina sola en comparación con lamotrigina más antidepresivo para el tratamiento de la depresión bipolar II

PROPÓSITO: Evaluar la eficacia y seguridad de lamotrigina cuando se agrega a la medicación antidepresiva, frente a la monoterapia con lamotrigina, en el tratamiento y prevención de la depresión mayor en pacientes con trastorno bipolar II que no ha respondido al tratamiento antidepresivo solo.

HIPÓTESIS: Nuestra hipótesis principal es que los pacientes deprimidos con trastorno bipolar II que usan lamotrigina más antidepresivo, en comparación con los que usan monoterapia con lamotrigina, experimentarán una mayor disminución en su puntaje en la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg, una medida estándar de la gravedad de la depresión. . Los investigadores también plantean la hipótesis de que los pacientes que usan lamotrigina en combinación con antidepresivos tendrán un mayor tiempo de supervivencia sin experimentar episodios depresivos, maníacos o hipomaníacos durante la terapia de mantenimiento y una mejor calidad de vida, en comparación con los que reciben monoterapia con lamotrigina.

JUSTIFICACIÓN: El trastorno bipolar es una enfermedad psiquiátrica grave y recurrente que se asocia con altas tasas de utilización de servicios de salud mental y discapacidad funcional. 15% - 20% de los pacientes se suicidarán, la mayor tasa de cualquier enfermedad psiquiátrica. Con una prevalencia de por vida del 3% al 5%, más de un millón de canadienses padecen esta afección potencialmente incapacitante.

El Trastorno Bipolar I se caracteriza por uno o más episodios maníacos o mixtos, frecuentemente en combinación con episodios de depresión. Ha sido bien estudiado y hay tratamientos efectivos disponibles para las fases de depresión, manía y mantenimiento de esta condición. El trastorno bipolar II consta de períodos de depresión, más uno o más episodios hipomaníacos (maníacos leves). La fase deprimida de la enfermedad Bipolar II es abrumadoramente responsable de su carga sustancial. Los estudios de seguimiento a largo plazo demuestran que los pacientes experimentan síntomas depresivos casi 40 veces más a menudo que los síntomas de hipomanía, y que incluso los síntomas depresivos leves se asocian con un deterioro funcional significativo. Los episodios hipomaníacos, por el contrario, son generalmente cortos, poco frecuentes y no afectan significativamente el funcionamiento.

El trastorno bipolar II ha sido poco reconocido, principalmente debido a su frecuente diagnóstico erróneo como trastorno depresivo mayor. Sin embargo, cada vez está más claro que es el fenotipo bipolar más común, que afecta hasta al 80 % de las personas con enfermedad bipolar. La subestimación de su prevalencia ha llevado a que sea poco estudiada. Hasta la fecha, no se han publicado grandes ensayos controlados aleatorios que involucren exclusivamente a pacientes Bipolar II. Por lo tanto, las decisiones clínicas con respecto al tratamiento del trastorno bipolar II deben extrapolarse de la investigación en pacientes bipolares I o basarse en los resultados de pequeños estudios abiertos. Los ensayos clínicos en muestras de Bipolar I muestran de manera concluyente que los medicamentos estabilizadores del estado de ánimo, como el litio, son el tratamiento óptimo y que la terapia antidepresiva puede potenciar un cambio a la manía o el desarrollo de un ciclo rápido de la enfermedad. Sin embargo, varias líneas de evidencia, incluidos estudios genéticos, familiares y de seguimiento a largo plazo, sugieren que el trastorno bipolar II es una enfermedad distinta del trastorno bipolar I. Por lo tanto, tomar decisiones de tratamiento basadas en datos de pacientes bipolares I puede ser inapropiado. Si bien algunos estudios abiertos respaldan la eficacia de los medicamentos estabilizadores del estado de ánimo en el trastorno bipolar II, otros sugieren que los pacientes bipolares II pueden responder a la monoterapia con antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos pueden ser menos efectivos en el tratamiento del Trastorno bipolar II que en el Trastorno depresivo mayor, y los pacientes bipolares están sobrerrepresentados en la población refractaria al tratamiento.

En la práctica clínica, la combinación de un antidepresivo y un medicamento estabilizador del estado de ánimo es un enfoque comúnmente utilizado para tratar la depresión bipolar II. La lamotrigina es un medicamento estabilizador del estado de ánimo que ha demostrado eficacia en el tratamiento de la fase depresiva del Trastorno Bipolar I, aunque no todos los estudios han arrojado resultados positivos. Por lo tanto, el estudio actual compara la eficacia y seguridad de la adición de lamotrigina a la medicación antidepresiva, versus un cambio de antidepresivo a monoterapia con lamotrigina, en el tratamiento de la depresión bipolar II que no ha respondido al tratamiento con medicación antidepresiva.

OBJETIVOS: Evaluar la eficacia de lamotrigina en combinación con medicación antidepresiva, versus monoterapia con lamotrigina, durante 8 semanas en el tratamiento de la depresión mayor en pacientes con Trastorno Bipolar II. Los investigadores también compararán las tasas de respuesta y remisión de los síntomas depresivos en una métrica de uso común de la gravedad de la depresión; efecto sobre la calidad de vida; nivel de aceptación del paciente; y seguridad y tolerabilidad de los dos brazos de tratamiento. Una fase de mantenimiento de 44 semanas evaluará la eficacia de los dos brazos de tratamiento para prevenir episodios de depresión, manía e hipomanía.

MÉTODO DE INVESTIGACIÓN: Este es un estudio aleatorizado, simple ciego, de grupos paralelos que compara la adición de lamotrigina a la medicación antidepresiva, versus la monoterapia con lamotrigina, en el tratamiento de la depresión mayor bipolar II. Aproximadamente 100 pacientes serán aleatorizados. Durante una fase de selección, se obtendrá el consentimiento informado, se evaluará la elegibilidad del paciente y se suspenderán los medicamentos psicoactivos anteriores durante un período de al menos cinco vidas medias. Se completará una evaluación psiquiátrica de referencia, incluidas las escalas clínicas pertinentes, el examen físico y las investigaciones de laboratorio requeridas por el protocolo. Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad se inscribirán en el estudio y se asignarán al azar a uno de los dos brazos de tratamiento en la visita inicial. Un grupo de estudio recibirá lamotrigina 100-400 mg al día más medicación antidepresiva, mientras que el otro recibirá lamotrigina 100-400 mg al día como monoterapia. Las visitas del estudio se realizarán al inicio y en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8. El estado psiquiátrico se evaluará mediante una entrevista y la información sobre los síntomas de depresión e hipomanía se obtendrá específicamente mediante escalas clínicas. La calidad de vida general se evaluará al inicio y al final mediante un instrumento validado. Se enumerarán los eventos adversos, incluido el cambio de humor a manía o hipomanía. El punto final del estudio ocurrirá en la semana 8, o si el paciente se retira del estudio debido a la falta de respuesta, eventos adversos u otras razones.

A los sujetos que cumplan con los criterios definidos en el protocolo para la respuesta al tratamiento se les ofrecerá la oportunidad de continuar con el tratamiento asignado durante una fase de estudio de mantenimiento de 44 semanas. Los sujetos serán evaluados cada 4 semanas durante este período de estudio. En cada visita, se recopilará información sobre síntomas de depresión, manía o hipomanía, estado psiquiátrico general y eventos adversos. La adherencia a la medicación se evaluará en cada visita. La evaluación de la calidad de vida, el examen físico y las medidas de laboratorio se realizarán en el punto final.

RESUMEN: Este es un estudio de 52 semanas sobre la eficacia y seguridad de lamotrigina más antidepresivo, versus monoterapia con lamotrigina, en el tratamiento de la depresión mayor en pacientes con Trastorno Bipolar II que no han respondido al tratamiento antidepresivo. El estudio consta de 4 fases: cribado, inscripción y tratamiento agudo y tratamiento de mantenimiento.

El diagnóstico de Trastorno Bipolar II se confirmará mediante entrevista clínica, según los criterios del DSM-IV-TR. La presencia y la gravedad de los síntomas depresivos se evaluarán con la escala de calificación de depresión de Montgomery-Asberg (MADRS). Los sujetos con trastorno bipolar II confirmado, una puntuación MADRS de al menos 18 y sin criterios de exclusión son elegibles para participar en el estudio. Los sujetos que den su consentimiento informado por escrito entrarán en la fase de selección. Durante la fase de selección, se recopilará información demográfica, incluida la edad, el origen étnico, los antecedentes médicos y psiquiátricos, los antecedentes psiquiátricos familiares y los ensayos previos con medicamentos. Se registrarán los signos vitales y el peso, y se realizarán análisis de sangre para hematología, química sérica, glucosa en ayunas, función tiroidea, análisis de orina, toxicología en orina y prueba de embarazo, si corresponde. Se realizará un examen físico. Se administrarán escalas de calificación clínica, incluidas la MADRS, la Escala de calificación de manía joven (YMRS) y las Escalas de gravedad y cambio de Impresión clínica global para el trastorno bipolar (CGI-BP). Los medicamentos psicotrópicos no permitidos por el protocolo se reducirán y suspenderán durante un período de al menos 5 vidas medias antes de la visita inicial. Los sujetos que sigan cumpliendo los criterios de inclusión después de la fase de selección serán asignados aleatoriamente a la medicación del estudio en la visita inicial. En la visita inicial, se volverán a administrar las escalas de calificación clínica anteriores. La calidad de vida se medirá con el Cuestionario de Calidad de Vida, Disfrute y Satisfacción (QLESQ).

Los sujetos serán asignados al azar a uno de los dos brazos del estudio al inicio del estudio. A aquellos en el primer grupo de tratamiento se les recetará lamotrigina además del medicamento antidepresivo que se les recetó antes de ingresar al estudio. Los sujetos en el segundo brazo de tratamiento suspenderán sus antidepresivos y se les prescribirá monoterapia con lamotrigina. Lamotrigina se iniciará con 25 mg diarios durante dos semanas, luego se aumentará a 50 mg diarios durante una semana y luego se aumentará a 100 mg diarios. Luego, la dosis puede ajustarse hacia arriba o hacia abajo en 50-100 mg por semana, a discreción del investigador, siempre que se mantenga dentro del rango definido en el protocolo de 100 mg - 400 mg por día. Para los sujetos en el grupo de terapia combinada, la dosis de antidepresivo permanecerá constante durante todo el estudio. El tratamiento se prescribirá de forma abierta, pero los sujetos serán evaluados por un investigador que desconoce la asignación del tratamiento.

Las visitas de estudio para la fase de tratamiento agudo se realizarán al inicio y en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8. En cada visita, los pacientes se someterán a una revisión de los medicamentos del estudio y otros tratamientos, incluido el recuento de pastillas. Los eventos adversos serán registrados. La presencia y la gravedad de los síntomas se evaluarán en cada visita a través de MADRS, YMRS y CGI-BP. El peso y los signos vitales se medirán en cada visita. Al final del estudio, se volverá a evaluar la calidad de vida con el QLESQ y se repetirán las medidas de laboratorio, incluida una prueba de embarazo en suero. El criterio de valoración se alcanzará en la semana 8 del estudio, o si el sujeto o el investigador retira al sujeto por cualquier motivo.

La medida de resultado primaria para la fase aguda del estudio será el cambio en la gravedad de los síntomas depresivos, según lo determinado por el cambio en la puntuación MADRS desde el inicio hasta el final. Los resultados secundarios incluirán tasas de respuesta al tratamiento (definidas como una disminución del 50 % en la puntuación MADRS); tasas de remisión (definidas como puntuación MADRS de 10 a 15 y manía definida como YMRS >16); índices de eventos adversos, medidos por el informe del paciente, y cambios en los signos vitales, el peso y las medidas de laboratorio; mejora en la calidad de vida, determinada por el cambio en las puntuaciones QLESQ; y tasas de finalización de estudios.

A los sujetos que cumplan los criterios de remisión al final de la fase aguda del estudio se les ofrecerá la oportunidad de continuar con el tratamiento asignado durante una fase de mantenimiento de 44 semanas. La dosis de lamotrigina puede ajustarse a discreción del investigador, pero debe permanecer en el rango de 100 a 400 mg diarios. No se pueden realizar ajustes en la dosis de antidepresivo en aquellos sujetos en el brazo de terapia combinada. Las visitas del estudio se realizarán cada 4 semanas durante 44 semanas. En cada visita, se administrarán MADRS, YMRS y CGI-BP; se medirá el peso y los signos vitales; se registrarán los eventos adversos; y se realizará una revisión de medicamentos y conteo de pastillas. El QLESQ y las medidas de laboratorio se repetirán en el punto final. El resultado primario para la fase de estudio de mantenimiento será el tiempo de supervivencia hasta la aparición de un episodio depresivo, maníaco o hipomaníaco. Las medidas de resultado secundarias incluirán el tiempo de supervivencia en el estudio hasta el retiro por cualquier motivo; frecuencia y gravedad de los efectos secundarios; estado psiquiátrico general determinado por la puntuación en el CGI-BP; y calidad de vida, determinada por la puntuación QLESQ.

Los aspectos experimentales del estudio incluyen el uso de lamotrigina y antidepresivos para el tratamiento de la depresión en pacientes con trastorno bipolar II, ya que ninguno de los medicamentos está aprobado para este uso por las autoridades sanitarias canadienses. Si bien la asignación aleatoria de pacientes a grupos de estudio también puede considerarse un enfoque experimental, tanto la monoterapia con lamotrigina como la combinación de lamotrigina y medicación antidepresiva son enfoques comúnmente utilizados para tratar el trastorno bipolar II en la práctica clínica.