Lamotrigin ensamt jämfört med Lamotrigine Plus antidepressivt medel för behandling av bipolär II depression

SYFTE: Att utvärdera effektiviteten och säkerheten av lamotrigin när det läggs till antidepressiv medicin, kontra lamotrigin som monoterapi, vid behandling och förebyggande av egentlig depression hos patienter med Bipolär II sjukdom som inte har svarat på enbart antidepressiv behandling.

HYPOTES: Vår primära hypotes är att deprimerade patienter med bipolär sjukdom II som använder lamotrigin plus antidepressiva, jämfört med de som använder lamotrigin som monoterapi, kommer att uppleva en större minskning av deras poäng på Montgomery-Asbergs depressionsskala, ett standardmått på svårighetsgraden av depression . Utredarna antar också att patienter som använder lamotrigin i kombination med antidepressiva kommer att ha en längre överlevnadstid utan att uppleva deprimerade, maniska eller hypomana episoder under underhållsbehandling, och en förbättrad livskvalitet, jämfört med de som får lamotrigin som monoterapi.

MOTIVERING: Bipolär sjukdom är en allvarlig och återkommande psykiatrisk sjukdom som är förknippad med högt utnyttjande av mentalvårdstjänster och funktionshinder. 15% - 20% av patienterna kommer att fullborda självmord, den största andelen av någon psykiatrisk sjukdom. Med en livstidsprevalens på 3 % - 5 % lider över en miljon kanadensare av detta potentiellt invalidiserande tillstånd.

Bipolär störning I kännetecknas av en eller flera maniska eller blandade episoder, ofta i kombination med episoder av depression. Det har studerats väl, och effektiva behandlingar finns tillgängliga för de deprimerade, maniska och underhållsfaserna av detta tillstånd. Bipolär II störning består av perioder av depression, plus en eller flera hypomana (lindriga) episoder. Den deprimerade fasen av Bipolär II-sjukdom är överväldigande ansvarig för dess betydande börda. Långtidsuppföljningsstudier visar att patienter upplever depressiva symtom nästan 40 gånger oftare än symtom på hypomani, och att även lindriga depressiva symtom är förknippade med betydande funktionsnedsättning. Hypomana episoder, omvänt, är i allmänhet korta, sällsynta och försämrar inte funktionen nämnvärt.

Bipolär II-störning har underkänts, främst på grund av dess frekventa feldiagnos som allvarlig depressiv sjukdom. Det blir dock allt tydligare att det är den vanligaste bipolära fenotypen, som drabbar upp till 80 % av personer med bipolär sjukdom. Underskattning av dess förekomst har lett till att den understuderas. Hittills har inga stora randomiserade kontrollerade studier som uteslutande involverar Bipolär II-patienter publicerats. Kliniska beslut angående behandling av Bipolär II-sjukdom måste därför extrapoleras från forskning på Bipolär I-patienter, eller baseras på resultat från små öppna studier. Kliniska prövningar i bipolära I-prover visar definitivt att humörstabiliserande mediciner som litium är den optimala behandlingen, och att antidepressiv terapi kan potentiera en övergång till mani, eller utveckla ett snabbt cykliskt sjukdomsförlopp. Flera bevis, inklusive genetiska, familje- och långtidsuppföljningsstudier, tyder på att Bipolär II-sjukdom är en distinkt sjukdom från Bipolär I-sjukdom. Att fatta behandlingsbeslut baserat på data från patienter med bipolär I kan därför vara olämpligt. Medan vissa öppna studier stöder effekten av humörstabiliserande mediciner vid Bipolär II-sjukdom, tyder andra på att Bipolär II-patienter kan svara på antidepressiv monoterapi. Antidepressiva medel kan dock vara mindre effektiva vid behandling av Bipolär II-sjukdom än Major Depressive Disorder, och bipolära patienter är överrepresenterade i den behandlingsrefraktära populationen.

I klinisk praxis är kombinationen av ett antidepressivt medel och en stämningsstabiliserande medicin en vanlig metod för att behandla Bipolär II-depression. Lamotrigin är en stämningsstabiliserande medicin som har visat sig vara effektiv vid behandling av den deprimerade fasen av Bipolär I-sjukdom, även om inte alla studier har gett positiva resultat. Därför jämför den aktuella studien effektiviteten och säkerheten av tillägg av lamotrigin till antidepressiv medicin, kontra ett byte av antidepressivt till lamotrigin monoterapi, vid behandling av Bipolär II-depression som inte har svarat på behandling med antidepressiv medicin.

MÅL: Att utvärdera effekten av lamotrigin i kombination med antidepressiv medicin, kontra lamotrigin som monoterapi, under 8 veckor vid behandling av egentlig depression hos patienter med bipolär II sjukdom. Utredarna kommer också att jämföra svars- och remissionsfrekvenser för depressiva symtom på ett vanligt använda mått på depressionens svårighetsgrad; effekt på livskvalitet; nivå av patientacceptans; och säkerhet och tolerabilitet för de två behandlingsarmarna. En 44-veckors underhållsfas kommer att utvärdera effektiviteten av de två behandlingsarmarna för att förebygga episoder av depression, mani och hypomani.

FORSKNINGSMETOD: Detta är en randomiserad, enkelblind, parallellgruppsstudie som jämför tillägg av lamotrigin till antidepressiv medicin, kontra lamotrigin monoterapi, vid behandling av bipolär II major depression. Cirka 100 patienter kommer att randomiseras. Under en screeningsfas kommer informerat samtycke att inhämtas, patientens behörighet kommer att bedömas och tidigare psykoaktiva läkemedel kommer att avbrytas under en period på minst fem halveringstider. En psykiatrisk baslinjebedömning kommer att slutföras, inklusive relevanta kliniska skalor, fysisk undersökning och laboratorieundersökningar som krävs enligt protokoll. Patienter som uppfyller behörighetskriterierna kommer att registreras i studien och randomiseras till en av de två behandlingsarmarna vid baslinjebesöket. En studiegrupp kommer att få lamotrigin 100-400 mg dagligen plus antidepressiv medicin, medan den andra kommer att få lamotrigin 100-400 mg dagligen som monoterapi. Studiebesök kommer att ske vid baslinjen och vid veckorna 1, 2, 4, 6 och 8. Psykiatrisk status kommer att bedömas genom intervju, och information om symtom på depression och hypomani kommer att erhållas specifikt med hjälp av kliniska skalor. Övergripande livskvalitet kommer att bedömas vid baslinje och effektmått med hjälp av ett validerat instrument. Biverkningar, inklusive humörövergång till mani eller hypomani, kommer att räknas upp. Studiens effektmått kommer att inträffa vid vecka 8, eller om patienten dras ur studien på grund av utebliven respons, biverkningar eller av andra skäl.

Försökspersoner som uppfyller de protokolldefinierade kriterierna för behandlingssvar kommer att erbjudas möjligheten att fortsätta sin tilldelade behandling under en 44-veckors underhållsstudiefas. Ämnen kommer att bedömas var 4:e vecka under denna studieperiod. Vid varje besök kommer information att samlas in om symtom på depression, mani eller hypomani, övergripande psykiatrisk status och biverkningar. Läkemedelsföljsamhet kommer att bedömas vid varje besök. Bedömning av livskvalitet, fysisk undersökning och laboratorieåtgärder kommer att utföras vid endpoint.

SAMMANFATTNING: Detta är en 52 veckor lång studie av effekten och säkerheten av lamotrigin plus antidepressivt läkemedel, kontra monoterapi med lamotrigin, vid behandling av egentlig depression hos patienter med Bipolär II sjukdom som inte har svarat på antidepressiv behandling. Studien har 4 faser: screening, inskrivning och akut behandling samt underhållsbehandling.

Diagnos av bipolär II sjukdom kommer att bekräftas genom klinisk intervju, enligt DSM-IV-TR kriterier. Närvaro och svårighetsgrad av depressiva symtom kommer att bedömas med Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Försökspersoner med bekräftad bipolär II-störning, ett MADRS-poäng på minst 18, och inga uteslutningskriterier, är berättigade att delta i studien. Försökspersoner som lämnar skriftligt informerat samtycke kommer att gå in i screeningsfasen. Under screeningsfasen kommer demografisk information inklusive ålder, etnicitet, psykiatrisk och medicinsk historia, familjepsykiatrisk historia och tidigare läkemedelsprövningar att samlas in. Vitala tecken och vikt kommer att registreras, och blodprov för hematologi, serumkemi, fasteglukos, sköldkörtelfunktion, urinanalys, urintoxikologi och graviditetstest, om så är lämpligt, kommer att samlas in. En fysisk undersökning kommer att göras. Kliniska betygsskalor kommer att administreras, inklusive MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) och Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. Psykotropa läkemedel som inte är tillåtna enligt protokollet kommer att minskas och avbrytas under en period på minst 5 halveringstider före baslinjebesöket. Försökspersoner som fortsätter att uppfylla inklusionskriterier efter screeningfasen kommer att randomiseras till studiemedicin vid baslinjebesöket. Vid baslinjebesöket kommer ovanstående kliniska betygsskalor att administreras på nytt. Livskvalitet kommer att mätas med frågeformuläret QLESQ (Question of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire).

Försökspersoner kommer att randomiseras till en av två studiearmar vid baslinjen. De i den första behandlingsarmen kommer att ordineras lamotrigin utöver den antidepressiva medicin som de ordinerades innan studiestarten. Patienter i den andra behandlingsarmen kommer att avbryta sina antidepressiva läkemedel och kommer att ordineras lamotrigin som monoterapi. Lamotrigin kommer att inledas med 25 mg dagligen i två veckor, sedan ökas till 50 mg dagligen under en vecka, och sedan ökas till 100 mg dagligen. Dosen kan sedan justeras uppåt eller nedåt med 50-100 mg per vecka, efter utredarens gottfinnande, förutsatt att den förblir inom det protokolldefinierade intervallet 100 mg - 400 mg dagligen. För försökspersoner i kombinationsterapiarmen kommer antidepressiv dos att förbli konstant under hela studien. Behandling kommer att ordineras på ett öppet sätt, men försökspersonerna kommer att bedömas av en utredare som är blind för behandlingsuppdrag.

Studiebesök för den akuta behandlingsfasen kommer att ske vid baslinjen och i veckorna 1, 2, 4, 6 och 8. Vid varje besök kommer patienter att genomgå en genomgång av studiemediciner och andra behandlingar, inklusive antalet piller. Biverkningar kommer att registreras. Närvaro och svårighetsgrad av symtom kommer att bedömas vid varje besök via MADRS, YMRS och CGI-BP. Vikt och vitala tecken kommer att mätas vid varje besök. Vid studiens slutpunkt kommer livskvaliteten att omvärderas med QLESQ, och laboratorieåtgärder, inklusive ett serumgraviditetstest, kommer att upprepas. Endpoint kommer att nås vid studievecka 8, eller om försökspersonen eller utredaren drar tillbaka försökspersonen av någon anledning.

Det primära utfallsmåttet för den akuta studiefasen kommer att vara förändring i svårighetsgrad av depressiva symtom, vilket bestäms av förändring i MADRS-poäng från baslinje till effektmått. Sekundära resultat kommer att inkludera svarsfrekvens på behandling (definierad som 50 % minskning av MADRS-poängen); remissionshastigheter (definierad som MADRS-poäng 10 till 15 och mani definierad som YMRS >16); frekvenser av biverkningar, mätt med patientrapport, och förändringar i vitala tecken, vikt och laboratoriemått; förbättring av livskvalitet, bestäms av förändringar i QLESQ-poäng; och studieresultat.

Försökspersoner som uppfyller kriterierna för remission vid slutpunkten av den akuta studiefasen kommer att erbjudas möjligheten att fortsätta sin tilldelade behandling under en 44 veckors underhållsfas. Dosen av lamotrigin kan justeras efter prövarens gottfinnande, men måste ligga inom intervallet 100-400 mg dagligen. Inga justeringar av antidepressiva läkemedel får göras hos de patienter som ingår i kombinationsterapiarmen. Studiebesök kommer att ske var 4:e vecka under 44 veckor. Vid varje besök kommer MADRS, YMRS och CGI-BP att administreras; vikt och vitala tecken kommer att mätas; negativa händelser kommer att registreras; och genomgång av mediciner och piller kommer att utföras. QLESQ och laboratorieåtgärder kommer att upprepas vid endpoint. Det primära resultatet för underhållsstudiefasen kommer att vara överlevnadstid fram till uppkomsten av en deprimerad, manisk eller hypoman episod. Sekundära utfallsmått kommer att inkludera överlevnadstid i studien fram till tillbakadragande av någon anledning; frekvens och svårighetsgrad av biverkningar; övergripande psykiatrisk status bestämt av poängen på CGI-BP; och livskvalitet, bestäms av QLESQ-poäng.

Experimentella aspekter av studien inkluderar användningen av lamotrigin och antidepressiva medel för behandling av depression hos patienter med Bipolär II sjukdom, eftersom ingen av läkemedlen är godkänd för denna användning av kanadensiska hälsomyndigheter. Även om slumpmässig tilldelning av patienter till studiegrupper också kan betraktas som ett experimentellt tillvägagångssätt, är både lamotriginmonoterapi och kombinationen av lamotrigin och antidepressiv medicin vanliga metoder för att behandla bipolär II-störning i klinisk praxis.