Lamotrigine alleen in vergelijking met lamotrigine plus antidepressivum voor de behandeling van bipolaire II-depressie

DOEL: het evalueren van de werkzaamheid en veiligheid van lamotrigine bij toevoeging aan antidepressiva, versus lamotrigine monotherapie, bij de behandeling en preventie van ernstige depressie bij patiënten met een bipolaire II stoornis die niet alleen op antidepressiva hebben gereageerd.

HYPOTHESE: Onze primaire hypothese is dat depressieve patiënten met bipolaire II stoornis die lamotrigine plus antidepressiva gebruiken, in vergelijking met patiënten die lamotrigine als monotherapie gebruiken, een grotere afname zullen ervaren in hun score op de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, een standaardmaat voor de ernst van depressie. . De onderzoekers veronderstellen ook dat patiënten die lamotrigine in combinatie met antidepressiva gebruiken, een langere overlevingstijd zullen hebben zonder depressieve, manische of hypomanische episodes te ervaren tijdens onderhoudstherapie, en een verbeterde kwaliteit van leven, in vergelijking met degenen die lamotrigine als monotherapie krijgen.

RECHTVAARDIGING: Bipolaire stoornis is een ernstige en terugkerende psychiatrische aandoening die gepaard gaat met een hoog gebruik van geestelijke gezondheidszorg en functionele beperkingen. 15% - 20% van de patiënten zal zelfmoord plegen, het hoogste percentage van alle psychiatrische aandoeningen. Met een levenslange prevalentie van 3% - 5% lijden meer dan een miljoen Canadezen aan deze potentieel invaliderende aandoening.

Bipolaire I stoornis wordt gekenmerkt door een of meer manische of gemengde episodes, vaak in combinatie met episodes van depressie. Het is goed bestudeerd en er zijn effectieve behandelingen beschikbaar voor de depressieve, manische en onderhoudsfasen van deze aandoening. Bipolaire II stoornis bestaat uit periodes van depressie, plus een of meer hypomane (licht manische) episodes. De depressieve fase van bipolaire II-ziekte is overweldigend verantwoordelijk voor de aanzienlijke last ervan. Langdurige follow-upstudies tonen aan dat patiënten bijna 40 keer vaker depressieve symptomen ervaren dan symptomen van hypomanie, en dat zelfs milde depressieve symptomen gepaard gaan met significante functionele beperkingen. Hypomanische episodes daarentegen zijn over het algemeen kort, komen niet vaak voor en belemmeren het functioneren niet significant.

Bipolaire II-stoornis wordt onvoldoende herkend, voornamelijk vanwege de frequente verkeerde diagnose als depressieve stoornis. Het wordt echter steeds duidelijker dat dit het meest voorkomende bipolaire fenotype is, dat tot 80% van de mensen met een bipolaire stoornis treft. Onderschatting van de prevalentie heeft ertoe geleid dat het te weinig is bestudeerd. Tot op heden zijn er geen grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken gepubliceerd waarbij uitsluitend bipolaire II-patiënten betrokken waren. Klinische beslissingen met betrekking tot de behandeling van bipolaire II-stoornis moeten daarom worden geëxtrapoleerd uit onderzoek bij bipolaire I-patiënten of op basis van de resultaten van kleine open-labelonderzoeken. Klinische onderzoeken in Bipolaire I-monsters tonen onomstotelijk aan dat stemmingsstabiliserende medicijnen zoals lithium de optimale behandeling zijn, en dat antidepressiva een omschakeling naar manie of de ontwikkeling van een snel cyclisch ziekteverloop kunnen versterken. Verschillende bewijslijnen, waaronder genetische, familie- en langdurige follow-upstudies, suggereren echter dat bipolaire II-stoornis een andere ziekte is dan bipolaire I-stoornis. Behandelbeslissingen nemen op basis van gegevens van bipolaire I-patiënten kan daarom ongepast zijn. Hoewel sommige open-label onderzoeken de werkzaamheid van stemmingsstabiliserende medicijnen bij bipolaire II-stoornis ondersteunen, suggereren andere dat bipolaire II-patiënten kunnen reageren op monotherapie met antidepressiva. Antidepressiva kunnen echter minder effectief zijn bij de behandeling van bipolaire II-stoornis dan depressieve stoornis, en bipolaire patiënten zijn oververtegenwoordigd in de populatie die refractair is voor behandeling.

In de klinische praktijk is het combineren van een antidepressivum en een stemmingsstabiliserende medicatie een veelgebruikte aanpak voor de behandeling van bipolaire II-depressie. Lamotrigine is een stemmingsstabiliserend medicijn waarvan de werkzaamheid is aangetoond bij de behandeling van de depressieve fase van bipolaire I-stoornis, hoewel niet alle onderzoeken positieve resultaten hebben opgeleverd. Daarom vergelijkt de huidige studie de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van lamotrigine aan antidepressiva, versus een overstap van antidepressiva naar lamotrigine monotherapie, bij de behandeling van bipolaire II-depressie die niet reageerde op behandeling met antidepressiva.

DOELSTELLINGEN: Om de werkzaamheid van lamotrigine te evalueren in combinatie met antidepressiva, versus lamotrigine monotherapie, gedurende 8 weken bij de behandeling van ernstige depressie bij patiënten met een bipolaire II stoornis. De onderzoekers zullen ook de respons- en remissiepercentages voor depressieve symptomen vergelijken op een veelgebruikte maatstaf voor de ernst van depressie; effect op kwaliteit van leven; mate van acceptatie door de patiënt; en veiligheid en verdraagbaarheid van de twee behandelarmen. Een onderhoudsfase van 44 weken zal de werkzaamheid van de twee behandelingsarmen beoordelen bij het voorkomen van episoden van depressie, manie en hypomanie.

ONDERZOEKSMETHODE: Dit is een gerandomiseerde, enkelblinde studie met parallelle groepen waarin de toevoeging van lamotrigine aan antidepressiva wordt vergeleken met lamotrigine als monotherapie bij de behandeling van bipolaire II-ernstige depressie. Ongeveer 100 patiënten zullen worden gerandomiseerd. Tijdens een screeningsfase wordt geïnformeerde toestemming verkregen, wordt beoordeeld of de patiënt in aanmerking komt en worden eerdere psychoactieve medicaties stopgezet gedurende een periode van ten minste vijf halfwaardetijden. Er zal een psychiatrische basisbeoordeling worden uitgevoerd, inclusief relevante klinische schalen, lichamelijk onderzoek en laboratoriumonderzoeken die volgens het protocol vereist zijn. Patiënten die voldoen aan de geschiktheidscriteria zullen worden opgenomen in de studie en gerandomiseerd naar een van de twee behandelingsarmen bij het basisbezoek. De ene onderzoeksgroep krijgt dagelijks 100-400 mg lamotrigine plus antidepressiva, terwijl de andere groep 100-400 mg lamotrigine als monotherapie per dag krijgt. Studiebezoeken vinden plaats bij baseline en in week 1, 2, 4, 6 en 8. De psychiatrische status zal worden beoordeeld door middel van een interview en informatie over symptomen van depressie en hypomanie zal specifiek worden verkregen met behulp van klinische schalen. De algehele kwaliteit van leven zal bij aanvang en eindpunt worden beoordeeld met behulp van een gevalideerd instrument. Bijwerkingen, waaronder stemmingswisselingen in manie of hypomanie, worden opgesomd. Het eindpunt van het onderzoek zal plaatsvinden in week 8, of als de patiënt zich terugtrekt uit het onderzoek vanwege non-respons, bijwerkingen of om andere redenen.

Proefpersonen die voldoen aan de in het protocol gedefinieerde criteria voor respons op de behandeling, krijgen de kans om hun toegewezen behandeling voort te zetten tijdens een onderhoudsstudiefase van 44 weken. Gedurende deze studieperiode worden de proefpersonen elke 4 weken beoordeeld. Bij elk bezoek wordt informatie verzameld over symptomen van depressie, manie of hypomanie, algehele psychiatrische status en bijwerkingen. Bij elk bezoek wordt de therapietrouw beoordeeld. Aan het eindpunt zullen beoordeling van de kwaliteit van leven, lichamelijk onderzoek en laboratoriummetingen worden uitgevoerd.

SAMENVATTING: Dit is een 52 weken durend onderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van lamotrigine plus antidepressivum, versus monotherapie met lamotrigine, bij de behandeling van ernstige depressie bij patiënten met bipolaire II stoornis die niet reageerden op behandeling met antidepressiva. De studie kent 4 fasen: screening, inschrijving, acute behandeling en onderhoudsbehandeling.

De diagnose van bipolaire II-stoornis zal worden bevestigd door middel van een klinisch interview, volgens de DSM-IV-TR-criteria. Aanwezigheid en ernst van depressieve symptomen worden beoordeeld met de Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Proefpersonen met een bevestigde bipolaire stoornis II, een MADRS-score van ten minste 18 en geen uitsluitingscriteria, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Proefpersonen die schriftelijke geïnformeerde toestemming geven, gaan de screeningsfase in. Tijdens de screeningsfase wordt demografische informatie verzameld, waaronder leeftijd, etniciteit, psychiatrische en medische geschiedenis, psychiatrische familiegeschiedenis en eerdere medicatieonderzoeken. Vitale functies en gewicht worden geregistreerd en bloedonderzoek voor hematologie, serumchemie, nuchtere glucose, schildklierfunctie, urineonderzoek, urinetoxicologie en zwangerschapstest, indien van toepassing, wordt verzameld. Er zal een lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Er zullen klinische beoordelingsschalen worden toegepast, waaronder de MADRS, de Young Mania Rating Scale (YMRS) en de Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. Psychotrope medicatie die volgens het protocol niet is toegestaan, wordt afgebouwd en stopgezet gedurende een periode van ten minste 5 halfwaardetijden vóór het basisbezoek. Proefpersonen die na de screeningsfase nog steeds aan de inclusiecriteria voldoen, worden gerandomiseerd om medicatie te bestuderen tijdens het basisbezoek. Bij het basisbezoek worden de bovenstaande klinische beoordelingsschalen opnieuw toegediend. Kwaliteit van leven wordt gemeten met de Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire (QLESQ).

Proefpersonen zullen bij baseline worden gerandomiseerd naar een van de twee onderzoeksarmen. Degenen in de eerste behandelingsarm krijgen lamotrigine voorgeschreven naast de antidepressiva die ze kregen voordat ze aan de studie begonnen. Proefpersonen in de tweede behandelingsarm stoppen met hun antidepressiva en krijgen lamotrigine als monotherapie voorgeschreven. Lamotrigine wordt gestart met 25 mg per dag gedurende twee weken, vervolgens verhoogd tot 50 mg per dag gedurende één week en vervolgens verhoogd tot 100 mg per dag. De dosis kan vervolgens naar boven of naar beneden worden bijgesteld met 50-100 mg per week, naar goeddunken van de onderzoeker, op voorwaarde dat deze binnen het in het protocol gedefinieerde bereik van 100 mg - 400 mg per dag blijft. Voor proefpersonen in de combinatietherapie-arm zal de dosis antidepressiva tijdens het onderzoek constant blijven. De behandeling zal op een open-label manier worden voorgeschreven, maar proefpersonen zullen worden beoordeeld door een onderzoeker die blind is voor de behandelingsopdracht.

Studiebezoeken voor de acute behandelingsfase vinden plaats bij baseline en in week 1, 2, 4, 6 en 8. Bij elk bezoek ondergaan patiënten een beoordeling van de studiemedicatie en andere behandelingen, inclusief het aantal pillen. Bijwerkingen worden geregistreerd. Aanwezigheid en ernst van de symptomen worden bij elk bezoek beoordeeld via de MADRS, YMRS en CGI-BP. Gewicht en vitale functies worden bij elk bezoek gemeten. Op het eindpunt van de studie wordt de kwaliteit van leven opnieuw beoordeeld met de QLESQ en worden laboratoriummetingen, waaronder een serumzwangerschapstest, herhaald. Het eindpunt wordt bereikt in studieweek 8, of als de proefpersoon of de onderzoeker de proefpersoon om welke reden dan ook terugtrekt.

De primaire uitkomstmaat voor de acute studiefase zal verandering in ernst van depressieve symptomen zijn, zoals bepaald door verandering in MADRS-score vanaf baseline tot eindpunt. Secundaire uitkomsten omvatten responspercentages op behandeling (gedefinieerd als 50% afname van de MADRS-score); remissiepercentages (gedefinieerd als MADRS-score 10 tot 15 en manie gedefinieerd als YMRS >16); aantallen bijwerkingen, zoals gemeten door patiëntrapporten, en veranderingen in vitale functies, gewicht en laboratoriummetingen; verbetering van de kwaliteit van leven, bepaald door verandering in QLESQ-scores; en studievoltooiingspercentages.

Proefpersonen die aan het eindpunt van de acute studiefase voldoen aan de criteria voor remissie, krijgen de kans om hun toegewezen behandeling voort te zetten gedurende een onderhoudsfase van 44 weken. De dosering van lamotrigine kan naar goeddunken van de onderzoeker worden aangepast, maar moet binnen het bereik van 100-400 mg per dag blijven. Er mogen geen aanpassingen worden gemaakt in de dosis antidepressiva bij die proefpersonen in de combinatietherapie-arm. Studiebezoeken vinden gedurende 44 weken elke 4 weken plaats. Bij elk bezoek worden MADRS, YMRS en CGI-BP toegediend; gewicht en vitale functies worden gemeten; bijwerkingen worden geregistreerd; en beoordeling van medicijnen en het aantal pillen zal worden uitgevoerd. De QLESQ en laboratoriummetingen worden op het eindpunt herhaald. Het primaire resultaat voor de fase van het onderhoudsonderzoek is de overlevingstijd tot het optreden van een depressieve, manische of hypomanische episode. Secundaire uitkomstmaten omvatten de overlevingstijd in het onderzoek tot stopzetting om welke reden dan ook; frequentie en ernst van bijwerkingen; algehele psychiatrische status zoals bepaald door score op de CGI-BP; en kwaliteit van leven, bepaald door de QLESQ-score.

Experimentele aspecten van de studie omvatten het gebruik van lamotrigine en antidepressiva voor de behandeling van depressie bij patiënten met bipolaire II-stoornis, aangezien geen van beide medicijnen voor dit gebruik is goedgekeurd door de Canadese gezondheidsautoriteiten. Hoewel willekeurige toewijzing van patiënten aan onderzoeksgroepen ook als een experimentele benadering kan worden beschouwd, zijn zowel lamotrigine monotherapie als de combinatie van lamotrigine en antidepressiva veelgebruikte benaderingen voor de behandeling van bipolaire II stoornis in de klinische praktijk.