Lamotrigin alene sammenlignet med Lamotrigin Plus antidepressivum til behandling af bipolar II depression

FORMÅL: At evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​lamotrigin, når det tilføjes til antidepressiv medicin versus lamotrigin monoterapi, til behandling og forebyggelse af svær depression hos patienter med bipolar II lidelse, som ikke har reageret på antidepressiv behandling alene.

HYPOTESE: Vores primære hypotese er, at deprimerede patienter med bipolar II lidelse, der bruger lamotrigin plus antidepressivum, sammenlignet med dem, der bruger lamotrigin monoterapi, vil opleve et større fald i deres score på Montgomery-Asberg Depression Rating Scale, et standardmål for sværhedsgraden af ​​depression. . Efterforskerne antager også, at patienter, der bruger lamotrigin i kombination med antidepressiva, vil have en længere overlevelsestid uden at opleve deprimerede, maniske eller hypomane episoder under vedligeholdelsesbehandling og en forbedret livskvalitet sammenlignet med dem, der får lamotrigin som monoterapi.

BEGRUNDELSE: Bipolar lidelse er en alvorlig og tilbagevendende psykiatrisk sygdom, som er forbundet med høje rater af mental sundhedstjenesteudnyttelse og funktionsnedsættelse. 15% - 20% af patienterne vil fuldføre selvmord, det største antal af nogen psykiatrisk sygdom. Med en livstidsprævalens på 3% - 5% lider over en million canadiere af denne potentielt invaliderende tilstand.

Bipolar I lidelse er karakteriseret ved en eller flere maniske eller blandede episoder, ofte i kombination med episoder med depression. Det er blevet godt undersøgt, og effektive behandlinger er tilgængelige for de deprimerede, maniske og vedligeholdelsesfaser af denne tilstand. Bipolar II lidelse består af perioder med depression plus en eller flere hypomane (mild maniske) episoder. Den deprimerede fase af Bipolar II sygdom er overvældende ansvarlig for dens betydelige byrde. Langsigtede opfølgningsstudier viser, at patienter oplever depressive symptomer næsten 40 gange oftere end symptomer på hypomani, og at selv milde depressive symptomer er forbundet med betydelig funktionsnedsættelse. Hypomane episoder er omvendt generelt korte, sjældne og forringer ikke funktionen væsentligt.

Bipolar II lidelse er blevet underkendt, primært på grund af dens hyppige fejldiagnosticering som svær depressiv lidelse. Det bliver dog mere og mere klart, at det er den mest almindelige bipolære fænotype, der påvirker op til 80 % af mennesker med bipolar sygdom. Undervurdering af dens udbredelse har ført til, at den er undersøgt. Til dato er der ikke offentliggjort store randomiserede kontrollerede forsøg, der udelukkende involverer Bipolar II-patienter. Kliniske beslutninger vedrørende behandling af Bipolar II lidelse skal derfor ekstrapoleres fra forskning på Bipolar I-patienter eller baseret på resultaterne af små åbne undersøgelser. Kliniske forsøg i Bipolar I prøver viser endegyldigt, at humørstabiliserende medicin såsom lithium er den optimale behandling, og at antidepressiv terapi kan forstærke et skifte til mani eller udvikling af et hurtigt cyklisk sygdomsforløb. Adskillige beviser, herunder genetiske, familiemæssige og langsigtede opfølgningsundersøgelser, tyder dog på, at Bipolar II lidelse er en særskilt sygdom fra Bipolar I lidelse. Det kan derfor være uhensigtsmæssigt at træffe behandlingsbeslutninger baseret på data fra Bipolar I-patienter. Mens nogle åbne undersøgelser understøtter effektiviteten af ​​humørstabiliserende medicin ved Bipolar II-lidelse, tyder andre på, at Bipolar II-patienter kan reagere på antidepressiv monoterapi. Antidepressiva kan dog være mindre effektive til behandling af bipolar II-lidelse end svær depressiv lidelse, og bipolære patienter er overrepræsenteret i den behandlingsrefraktære population.

I klinisk praksis er kombinationen af ​​et antidepressivt middel og en stemningsstabiliserende medicin en almindeligt anvendt tilgang til behandling af Bipolar II-depression. Lamotrigin er en stemningsstabiliserende medicin, som har vist effektivitet til behandling af den deprimerede fase af Bipolar I-lidelse, selvom ikke alle undersøgelser har givet positive resultater. Derfor sammenligner den aktuelle undersøgelse effektiviteten og sikkerheden af ​​tilsætning af lamotrigin til antidepressiv medicin versus et skift af antidepressiv til lamotrigin monoterapi i behandlingen af ​​Bipolar II depression, som ikke har reageret på behandling med antidepressiv medicin.

MÅL: At evaluere effekten af ​​lamotrigin i kombination med antidepressiv medicin versus lamotrigin monoterapi over 8 uger i behandlingen af ​​svær depression hos patienter med bipolar II lidelse. Efterforskerne vil også sammenligne respons- og remissionsrater for depressive symptomer på en almindeligt anvendt målestok for depressions sværhedsgrad; effekt på livskvalitet; niveau af patientaccept; og sikkerhed og tolerabilitet af de to behandlingsarme. En 44-ugers vedligeholdelsesfase vil vurdere effektiviteten af ​​de to behandlingsarme til at forebygge episoder med depression, mani og hypomani.

FORSKNINGSMETODE: Dette er et randomiseret, enkeltblindt parallelgruppestudie, der sammenligner tilføjelsen af ​​lamotrigin til antidepressiv medicin versus lamotrigin monoterapi i behandlingen af ​​Bipolar II svær depression. Cirka 100 patienter vil blive randomiseret. Under en screeningsfase vil der blive indhentet informeret samtykke, patientens berettigelse vil blive vurderet, og tidligere psykoaktiv medicin vil blive seponeret i en periode på mindst fem halveringstider. En baseline psykiatrisk vurdering vil blive afsluttet, herunder relevante kliniske skalaer, fysisk undersøgelse og protokolkrævede laboratorieundersøgelser. Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive optaget i undersøgelsen og randomiseret til en af ​​de to behandlingsarme ved baseline-besøget. Den ene undersøgelsesgruppe vil modtage lamotrigin 100-400 mg dagligt plus antidepressiv medicin, mens den anden vil modtage lamotrigin 100-400 mg dagligt som monoterapi. Studiebesøg vil finde sted ved baseline og i uge 1, 2, 4, 6 og 8. Psykiatrisk status vil blive vurderet ved samtale, og information om symptomer på depression og hypomani vil blive indhentet specifikt ved hjælp af kliniske skalaer. Overordnet livskvalitet vil blive vurderet ved baseline og endepunkt ved hjælp af et valideret instrument. Bivirkninger, herunder humørskifte til mani eller hypomani, vil blive opregnet. Studiets endepunkt vil forekomme i uge 8, eller hvis patienten trækkes ud af undersøgelsen på grund af manglende respons, uønskede hændelser eller af andre årsager.

Forsøgspersoner, der opfylder de protokoldefinerede kriterier for behandlingsrespons, vil blive tilbudt muligheden for at fortsætte deres tildelte behandling i løbet af en 44-ugers vedligeholdelsesundersøgelsesfase. Emner vil blive vurderet hver 4. uge i denne undersøgelsesperiode. Ved hvert besøg vil der blive indsamlet information om symptomer på depression, mani eller hypomani, overordnet psykiatrisk status og uønskede hændelser. Medicinoverholdelse vil blive vurderet ved hvert besøg. Vurdering af livskvalitet, fysisk undersøgelse og laboratorieforanstaltninger vil blive udført ved endepunktet.

RESUMÉ: Dette er et 52 ugers studie af virkningen og sikkerheden af ​​lamotrigin plus antidepressivt middel versus monoterapi med lamotrigin til behandling af svær depression hos patienter med bipolar II lidelse, som ikke har reageret på antidepressiv behandling. Studiet har 4 faser: screening, indskrivning og akut behandling og vedligeholdelsesbehandling.

Diagnose af bipolar II lidelse vil blive bekræftet ved klinisk interview i henhold til DSM-IV-TR kriterier. Tilstedeværelse og sværhedsgrad af depressive symptomer vil blive vurderet med Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS). Forsøgspersoner med bekræftet bipolar II lidelse, en MADRS-score på mindst 18 og ingen eksklusionskriterier, er kvalificerede til at deltage i undersøgelsen. Forsøgspersoner, der giver skriftligt informeret samtykke, går ind i screeningsfasen. Under screeningsfasen vil der blive indsamlet demografiske oplysninger, herunder alder, etnicitet, psykiatrisk og medicinsk historie, familiepsykiatrisk historie og tidligere medicinforsøg. Vitale tegn og vægt vil blive registreret, og blodprøve for hæmatologi, serumkemi, fastende glukose, skjoldbruskkirtelfunktion, urinanalyse, urintoksikologi og graviditetstest, hvis det er relevant, vil blive indsamlet. Der vil blive foretaget en fysisk undersøgelse. Kliniske vurderingsskalaer vil blive administreret, herunder MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) og Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Sværheds- og Ændringsskalaer. Psykotropiske lægemidler, der ikke er tilladt i henhold til protokollen, vil blive nedtrappet og seponeret i en periode på mindst 5 halveringstider før baseline-besøget. Forsøgspersoner, der fortsat opfylder inklusionskriterierne efter screeningsfasen, vil blive randomiseret til at studere medicin ved baselinebesøget. Ved baselinebesøget vil ovenstående kliniske vurderingsskalaer blive genadministreret. Livskvalitet vil blive målt med Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire (QLESQ).

Forsøgspersoner vil blive randomiseret til en af ​​to undersøgelsesarme ved baseline. Dem i den første behandlingsarm vil få ordineret lamotrigin ud over den antidepressive medicin, de fik ordineret før studiestart. Forsøgspersoner i den anden behandlingsarm vil seponere deres antidepressiva og vil få ordineret lamotrigin som monoterapi. Lamotrigin vil blive indledt med 25 mg dagligt i to uger, derefter øget til 50 mg dagligt i en uge og derefter øget til 100 mg dagligt. Dosis kan derefter justeres op eller ned med 50-100 mg ugentligt, efter investigatorens skøn, forudsat at den forbliver inden for det protokoldefinerede interval på 100 mg - 400 mg dagligt. For forsøgspersoner i kombinationsterapiarmen vil antidepressiv dosis forblive konstant gennem hele undersøgelsen. Behandling vil blive ordineret på en åben-label måde, men forsøgspersoner vil blive vurderet af en investigator, der er blindet for behandlingsopgave.

Studiebesøg for den akutte behandlingsfase vil finde sted ved baseline og i uge 1, 2, 4, 6 og 8. Ved hvert besøg vil patienterne gennemgå en undersøgelse af undersøgelsesmedicin og andre behandlinger, herunder antallet af piller. Uønskede hændelser vil blive registreret. Tilstedeværelse og sværhedsgrad af symptomer vil blive vurderet ved hvert besøg via MADRS, YMRS og CGI-BP. Vægt og vitale tegn vil blive målt ved hvert besøg. Ved undersøgelsens endepunkt vil livskvalitet blive revurderet med QLESQ, og laboratorieforanstaltninger, herunder en serumgraviditetstest, vil blive gentaget. Endpoint nås i undersøgelsesuge 8, eller hvis forsøgspersonen eller investigatoren af ​​en eller anden grund trækker forsøgspersonen tilbage.

Det primære resultatmål for den akutte undersøgelsesfase vil være ændring i sværhedsgraden af ​​depressive symptomer, som bestemt ved ændring i MADRS-score fra baseline til endepunkt. Sekundære resultater vil omfatte frekvenser af respons på behandling (defineret som 50 % fald i MADRS-score); remissionsrater (defineret som MADRS-score 10 til 15 og mani defineret som YMRS >16); rater af uønskede hændelser, målt ved patientrapport, og ændringer i vitale tegn, vægt og laboratoriemålinger; forbedring af livskvalitet, bestemt af ændring i QLESQ-score; og studiegennemførelsesrater.

Forsøgspersoner, der opfylder kriterierne for remission ved endepunktet af den akutte undersøgelsesfase, vil blive tilbudt muligheden for at fortsætte deres tildelte behandling i en 44 ugers vedligeholdelsesfase. Doseringen af ​​lamotrigin kan justeres efter investigatorens skøn, men skal forblive i området 100-400 mg dagligt. Der må ikke foretages justeringer i dosis af antidepressiv medicin hos disse personer i kombinationsterapiarmen. Studiebesøg vil finde sted hver 4. uge i 44 uger. Ved hvert besøg vil MADRS, YMRS og CGI-BP blive administreret; vægt og vitale tegn vil blive målt; uønskede hændelser vil blive registreret; og gennemgang af medicin og pilletal vil blive udført. QLESQ og laboratorieforanstaltninger vil blive gentaget ved slutpunktet. Det primære resultat for vedligeholdelsesundersøgelsesfasen vil være overlevelsestid indtil fremkomsten af ​​en deprimeret, manisk eller hypoman episode. Sekundære resultatmål vil omfatte overlevelsestid i undersøgelsen indtil tilbagetrækning uanset årsag; hyppighed og sværhedsgrad af bivirkninger; overordnet psykiatrisk status bestemt ved score på CGI-BP; og livskvalitet, bestemt af QLESQ-score.

Eksperimentelle aspekter af undersøgelsen omfatter brugen af ​​lamotrigin og antidepressiva til behandling af depression hos patienter med Bipolar II lidelse, da ingen af ​​medicinen er godkendt til denne brug af de canadiske sundhedsmyndigheder. Mens tilfældig tildeling af patienter til undersøgelsesgrupper også kan betragtes som en eksperimentel tilgang, er både lamotrigin monoterapi og kombinationen af ​​lamotrigin og antidepressiv medicin almindeligt anvendte tilgange til behandling af bipolar II lidelse i klinisk praksis.