Lamotrigin samotný ve srovnání s antidepresivem Lamotrigine Plus pro léčbu bipolární deprese II

ÚČEL: Zhodnotit účinnost a bezpečnost lamotriginu při přidání k antidepresivu ve srovnání s monoterapií lamotriginem při léčbě a prevenci velké deprese u pacientů s bipolární poruchou II, kteří nereagovali na léčbu samotnými antidepresivy.

HYPOTÉZA: Naší primární hypotézou je, že pacienti s depresí s bipolární poruchou II užívající lamotrigin plus antidepresivum ve srovnání s těmi, kteří užívají lamotrigin v monoterapii, zaznamenají větší pokles ve svém skóre na Montgomery-Asbergově stupnici pro hodnocení deprese, což je standardní měřítko závažnosti deprese. . Vyšetřovatelé také předpokládají, že pacienti užívající lamotrigin v kombinaci s antidepresivy budou mít delší dobu přežití, aniž by během udržovací terapie prodělali depresivní, manické nebo hypomanické epizody, a zlepšili kvalitu života ve srovnání s těmi, kteří dostávají lamotrigin v monoterapii.

ODŮVODNĚNÍ: Bipolární porucha je závažné a opakující se psychiatrické onemocnění, které je spojeno s vysokou mírou využívání služeb duševního zdraví a funkčním postižením. 15 % - 20 % pacientů dokončí sebevraždu, což je nejvyšší míra ze všech psychiatrických onemocnění. S celoživotní prevalencí 3% - 5% trpí tímto potenciálně invalidizujícím stavem více než jeden milion Kanaďanů.

Bipolární porucha I je charakterizována jednou nebo více manickými nebo smíšenými epizodami, často v kombinaci s epizodami deprese. Byl dobře prostudován a pro depresivní, manické a udržovací fáze tohoto stavu jsou k dispozici účinné léčby. Bipolární porucha II sestává z období deprese plus jedné nebo více hypomanických (mírných manických) epizod. Depresivní fáze bipolární nemoci II je v drtivé většině odpovědná za její podstatnou zátěž. Dlouhodobé následné studie ukazují, že pacienti pociťují depresivní symptomy téměř 40krát častěji než symptomy hypománie a že i mírné depresivní symptomy jsou spojeny s významným funkčním postižením. Hypomanické epizody jsou naopak obecně krátké, vzácné a významně nenarušují fungování.

Bipolární porucha II byla nedostatečně rozpoznána, především kvůli její časté chybné diagnóze jako velká depresivní porucha. Stále více se však ukazuje, že jde o nejčastější bipolární fenotyp, který postihuje až 80 % lidí s bipolární chorobou. Podcenění jeho prevalence vedlo k tomu, že je málo studován. Dosud nebyly publikovány žádné velké randomizované kontrolované studie zahrnující výhradně pacienty s bipolární poruchou II. Klinická rozhodnutí týkající se léčby bipolární poruchy II musí být proto extrapolována z výzkumu na pacientech s bipolární poruchou I nebo na základě výsledků malých otevřených studií. Klinické studie na vzorcích Bipolar I přesvědčivě ukazují, že léky stabilizující náladu, jako je Lithium, jsou optimální léčbou a že antidepresivní terapie může potencovat přechod do mánie nebo rozvoj rychlého cyklického průběhu nemoci. Několik linií důkazů, včetně genetických, rodinných a dlouhodobých následných studií, však naznačuje, že bipolární porucha II je onemocnění odlišné od bipolární poruchy I. Rozhodování o léčbě na základě údajů od pacientů s bipolární poruchou I proto může být nevhodné. Zatímco některé otevřené studie podporují účinnost léků stabilizujících náladu u bipolární poruchy II, jiné naznačují, že pacienti s bipolární poruchou II mohou reagovat na monoterapii antidepresivy. Antidepresiva však mohou být méně účinná při léčbě bipolární poruchy II než velké depresivní poruchy a bipolární pacienti jsou v populaci refrakterní na léčbu nadměrně zastoupeni.

V klinické praxi je kombinace antidepresiv a léků stabilizujících náladu běžně používaným přístupem k léčbě bipolární deprese II. Lamotrigin je lék stabilizující náladu, který prokázal účinnost při léčbě depresivní fáze bipolární poruchy I, i když ne všechny studie přinesly pozitivní výsledky. Proto současná studie porovnává účinnost a bezpečnost přidání lamotriginu k antidepresivu oproti záměně antidepresiva na lamotrigin v monoterapii při léčbě bipolární deprese II, která nereagovala na léčbu antidepresivy.

CÍLE: Zhodnotit účinnost lamotriginu v kombinaci s antidepresivní medikací oproti monoterapii lamotriginem po dobu 8 týdnů v léčbě velké deprese u pacientů s bipolární poruchou II. Vyšetřovatelé budou také porovnávat míru odezvy a remise u symptomů deprese na běžně používané metrice závažnosti deprese; vliv na kvalitu života; úroveň přijetí pacientem; a bezpečnost a snášenlivost dvou léčebných ramen. 44týdenní udržovací fáze posoudí účinnost dvou léčebných ramen v prevenci epizod deprese, mánie a hypománie.

VÝZKUMNÁ METODA: Toto je randomizovaná, jednoduše zaslepená studie s paralelními skupinami srovnávající přidání lamotriginu k antidepresivní medikaci oproti monoterapii lamotriginem v léčbě bipolární II velké deprese. Randomizováno bude přibližně 100 pacientů. Během screeningové fáze bude získán informovaný souhlas, bude posouzena způsobilost pacienta a předchozí psychoaktivní léky budou vysazeny po dobu nejméně pěti poločasů. Bude dokončeno základní psychiatrické hodnocení, včetně příslušných klinických škál, fyzikálního vyšetření a laboratorních vyšetření požadovaných protokolem. Pacienti, kteří splňují kritéria vhodnosti, budou zařazeni do studie a randomizováni do jednoho ze dvou léčebných ramen při vstupní návštěvě. Jedna studijní skupina bude dostávat lamotrigin 100-400 mg denně plus antidepresiva, zatímco druhá bude dostávat lamotrigin 100-400 mg denně jako monoterapii. Studijní návštěvy proběhnou na začátku studie a v týdnech 1, 2, 4, 6 a 8. Psychiatrický stav bude hodnocen rozhovorem a informace týkající se příznaků deprese a hypománie budou konkrétně získány pomocí klinických škál. Celková kvalita života bude hodnocena na začátku a na konci pomocí validovaného nástroje. Budou vyjmenovány nežádoucí příhody, včetně změny nálady do mánie nebo hypománie. Koncový bod studie nastane v týdnu 8, nebo pokud je pacient ze studie vyřazen z důvodu nereagování, nežádoucích jevů nebo z jiných důvodů.

Subjektům, které splňují protokolem definovaná kritéria pro odpověď na léčbu, bude nabídnuta příležitost pokračovat v přidělené léčbě během 44týdenní udržovací fáze studie. Subjekty budou hodnoceny každé 4 týdny během tohoto studijního období. Při každé návštěvě budou shromážděny informace týkající se příznaků deprese, mánie nebo hypománie, celkového psychiatrického stavu a nežádoucích účinků. Při každé návštěvě bude hodnoceno dodržování léků. Posouzení kvality života, fyzikální vyšetření a laboratorní měření budou provedena na konci.

SOUHRN: Toto je 52týdenní studie účinnosti a bezpečnosti lamotriginu s antidepresivem oproti monoterapii lamotriginem při léčbě velké deprese u pacientů s bipolární poruchou II, kteří nereagovali na léčbu antidepresivy. Studie má 4 fáze: screening, zařazení a akutní léčbu a udržovací léčbu.

Diagnóza bipolární poruchy II bude potvrzena klinickým rozhovorem podle kritérií DSM-IV-TR. Přítomnost a závažnost symptomů deprese bude hodnocena pomocí Montgomery-Asbergovy škály pro hodnocení deprese (MADRS). Subjekty s potvrzenou bipolární poruchou II, skóre MADRS alespoň 18 a bez vylučovacích kritérií, jsou způsobilé k účasti ve studii. Subjekty, které poskytnou písemný informovaný souhlas, vstoupí do fáze screeningu. Během screeningové fáze budou shromážděny demografické informace včetně věku, etnického původu, psychiatrické a lékařské anamnézy, rodinné psychiatrické anamnézy a předchozích studií léků. Budou zaznamenávány vitální funkce a hmotnost a bude odebrána krev pro hematologii, chemii séra, glykémie nalačno, funkce štítné žlázy, analýza moči, toxikologie moči a případně těhotenský test. Bude provedeno fyzické vyšetření. Budou podávány klinické hodnotící škály, včetně MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) a Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Závažnost a změny. Psychotropní léky, které protokol nepovoluje, budou omezeny a vysazeny po dobu alespoň 5 poločasů před základní návštěvou. Subjekty, které nadále splňují kritéria pro zařazení po fázi screeningu, budou randomizovány ke studijní medikaci při vstupní návštěvě. Při základní návštěvě budou znovu zavedeny výše uvedené stupnice klinického hodnocení. Kvalita života bude měřena pomocí dotazníku kvality života, radosti a spokojenosti (QLESQ).

Subjekty budou na začátku randomizovány do jednoho ze dvou ramen studie. Těm v prvním léčebném rameni bude předepsán lamotrigin navíc k antidepresivu, který jim byl předepsán před vstupem do studie. Subjekty ve druhém léčebném rameni vysadí antidepresiva a bude jim předepsána monoterapie lamotriginem. Lamotrigin bude zahájen na 25 mg denně po dobu dvou týdnů, poté bude zvýšen na 50 mg denně po dobu jednoho týdne a poté zvýšen na 100 mg denně. Dávka může být poté upravena směrem nahoru nebo dolů o 50-100 mg týdně, podle uvážení zkoušejícího, za předpokladu, že zůstane v protokolem definovaném rozmezí 100 mg - 400 mg denně. U subjektů v rameni kombinované terapie zůstane dávka antidepresiva konstantní po celou dobu studie. Léčba bude předepsána otevřeným způsobem, ale subjekty budou hodnoceny zkoušejícím, který je zaslepený vůči přiřazení léčby.

Studijní návštěvy pro akutní fázi léčby se uskuteční na začátku a v týdnech 1, 2, 4, 6 a 8. Při každé návštěvě pacienti podstoupí kontrolu studovaných léků a další léčby, včetně počtu pilulek. Nežádoucí události budou zaznamenány. Přítomnost a závažnost symptomů bude hodnocena při každé návštěvě prostřednictvím MADRS, YMRS a CGI-BP. Při každé návštěvě bude měřena hmotnost a životní funkce. Na konci studie bude kvalita života přehodnocena pomocí QLESQ a budou opakována laboratorní měření, včetně sérového těhotenského testu. Koncového bodu bude dosaženo v 8. týdnu studie nebo pokud subjekt nebo zkoušející subjekt z jakéhokoli důvodu stáhne.

Primárním výsledným měřítkem pro akutní fázi studie bude změna v závažnosti symptomů deprese, jak je stanoveno změnou skóre MADRS od výchozí hodnoty k cílovému bodu. Sekundární výsledky budou zahrnovat míru odpovědi na léčbu (definovanou jako 50% snížení skóre MADRS); míra remise (definovaná jako skóre MADRS 10 až 15 a mánie definovaná jako YMRS >16); četnost nežádoucích příhod měřená zprávou pacienta a změny vitálních funkcí, hmotnosti a laboratorních měření; zlepšení kvality života, určené změnou skóre QLESQ; a míry dokončení studia.

Subjektům, které splňují kritéria pro remisi na konci akutní fáze studie, bude nabídnuta možnost pokračovat v přidělené léčbě po dobu 44 týdnů udržovací fáze. Dávkování lamotriginu může být upraveno podle uvážení zkoušejícího, ale musí zůstat v rozmezí 100-400 mg denně. U subjektů v rameni s kombinovanou terapií nelze provádět žádné úpravy dávky antidepresiv. Studijní návštěvy budou probíhat každé 4 týdny po dobu 44 týdnů. Při každé návštěvě budou podávány MADRS, YMRS a CGI-BP; bude měřena hmotnost a životní funkce; budou zaznamenány nežádoucí příhody; a bude provedena kontrola léků a počtu pilulek. QLESQ a laboratorní měření budou v koncovém bodě opakována. Primárním výsledkem pro fázi udržovací studie bude doba přežití do vzniku depresivní, manické nebo hypomanické epizody. Měření sekundárních výsledků bude zahrnovat dobu přežití ve studii do ukončení z jakéhokoli důvodu; četnost a závažnost nežádoucích účinků; celkový psychiatrický stav určený skóre na CGI-BP; a kvalitu života, určenou skóre QLESQ.

Experimentální aspekty studie zahrnují použití lamotriginu a antidepresiv k léčbě deprese u pacientů s bipolární poruchou II, protože žádný lék není pro toto použití schválen kanadskými zdravotnickými úřady. Zatímco náhodné rozdělení pacientů do studijních skupin lze také považovat za experimentální přístup, jak monoterapie lamotriginem, tak kombinace lamotriginu a antidepresivní medikace jsou běžně používanými přístupy k léčbě bipolární poruchy II v klinické praxi.