Lamotrigin allein im Vergleich zu Lamotrigin plus Antidepressivum zur Behandlung von Bipolar-II-Depression

ZWECK: Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin als Zusatz zu Antidepressiva im Vergleich zu Lamotrigin-Monotherapie bei der Behandlung und Vorbeugung von schweren Depressionen bei Patienten mit Bipolar-II-Störung, die auf eine Behandlung mit Antidepressiva allein nicht angesprochen haben.

HYPOTHESE: Unsere Haupthypothese ist, dass depressive Patienten mit Bipolar-II-Störung, die Lamotrigin plus Antidepressivum verwenden, im Vergleich zu Patienten, die Lamotrigin-Monotherapie erhalten, eine stärkere Abnahme ihrer Punktzahl auf der Montgomery-Asberg-Depressionsbewertungsskala, einem Standardmaß für die Schwere der Depression, erfahren werden . Die Forscher gehen auch davon aus, dass Patienten, die Lamotrigin in Kombination mit Antidepressiva verwenden, eine längere Überlebenszeit haben, ohne depressive, manische oder hypomanische Episoden während der Erhaltungstherapie zu erleben, und eine verbesserte Lebensqualität im Vergleich zu Patienten, die Lamotrigin-Monotherapie erhalten.

BEGRÜNDUNG: Die bipolare Störung ist eine schwere und wiederkehrende psychiatrische Erkrankung, die mit einer hohen Inanspruchnahme von psychiatrischen Diensten und funktionellen Behinderungen einhergeht. 15 % - 20 % der Patienten begehen Selbstmord, die höchste Rate aller psychiatrischen Erkrankungen. Mit einer Lebenszeitprävalenz von 3 % - 5 % leiden über eine Million Kanadier an dieser potenziell behindernden Erkrankung.

Die Bipolar-I-Störung ist gekennzeichnet durch eine oder mehrere manische oder gemischte Episoden, häufig in Kombination mit depressiven Episoden. Es wurde gut untersucht, und es stehen wirksame Behandlungen für die depressiven, manischen und Erhaltungsphasen dieser Erkrankung zur Verfügung. Die Bipolar-II-Störung besteht aus Depressionsperioden plus einer oder mehreren hypomanischen (leicht manischen) Episoden. Die depressive Phase der Bipolar-II-Erkrankung ist überwiegend für ihre erhebliche Belastung verantwortlich. Langzeit-Follow-up-Studien zeigen, dass depressive Symptome fast 40-mal häufiger auftreten als Symptome einer Hypomanie, und dass selbst leichte depressive Symptome mit erheblichen Funktionseinschränkungen einhergehen. Hypomanische Episoden hingegen sind im Allgemeinen kurz, selten und beeinträchtigen die Funktionsfähigkeit nicht wesentlich.

Die Bipolar-II-Störung wurde zu wenig erkannt, hauptsächlich aufgrund ihrer häufigen Fehldiagnose als Major Depression. Es wird jedoch immer deutlicher, dass es sich um den häufigsten bipolaren Phänotyp handelt, von dem bis zu 80 % der Menschen mit bipolarer Erkrankung betroffen sind. Die Unterschätzung seiner Prävalenz hat dazu geführt, dass es zu wenig untersucht wurde. Bisher wurden keine großen randomisierten kontrollierten Studien ausschließlich mit Bipolar-II-Patienten veröffentlicht. Klinische Entscheidungen bezüglich der Behandlung der Bipolar-II-Störung müssen daher aus der Forschung an Bipolar-I-Patienten extrapoliert werden oder auf den Ergebnissen kleiner offener Studien basieren. Klinische Studien an Bipolar-I-Proben zeigen schlüssig, dass stimmungsstabilisierende Medikamente wie Lithium die optimale Behandlung sind und dass eine Antidepressiva-Therapie einen Wechsel in eine Manie oder die Entwicklung eines schnell zyklischen Krankheitsverlaufs potenzieren kann. Mehrere Beweislinien, darunter genetische, familiäre und Langzeit-Follow-up-Studien, legen jedoch nahe, dass die Bipolar-II-Störung eine andere Krankheit ist als die Bipolar-I-Störung. Daher kann es unangemessen sein, Behandlungsentscheidungen auf der Grundlage von Daten von Bipolar-I-Patienten zu treffen. Während einige Open-Label-Studien die Wirksamkeit von stimmungsstabilisierenden Medikamenten bei Bipolar-II-Störung unterstützen, deuten andere darauf hin, dass Bipolar-II-Patienten auf eine Monotherapie mit Antidepressiva ansprechen könnten. Antidepressiva können jedoch bei der Behandlung von Bipolar-II-Störungen weniger wirksam sein als bei Major Depression, und Bipolar-Patienten sind in der behandlungsrefraktären Population überrepräsentiert.

In der klinischen Praxis ist die Kombination eines Antidepressivums und eines stimmungsstabilisierenden Medikaments ein häufig verwendeter Ansatz zur Behandlung von Bipolar-II-Depressionen. Lamotrigin ist ein stimmungsstabilisierendes Medikament, das sich bei der Behandlung der depressiven Phase der Bipolar-I-Störung als wirksam erwiesen hat, obwohl nicht alle Studien zu positiven Ergebnissen geführt haben. Daher vergleicht die aktuelle Studie die Wirksamkeit und Sicherheit der Zugabe von Lamotrigin zu Antidepressiva mit einer Umstellung von Antidepressivum auf Lamotrigin-Monotherapie bei der Behandlung von Bipolar-II-Depressionen, die auf die Behandlung mit Antidepressiva nicht angesprochen haben.

ZIELE: Bewertung der Wirksamkeit von Lamotrigin in Kombination mit Antidepressiva im Vergleich zu Lamotrigin-Monotherapie über 8 Wochen bei der Behandlung von schweren Depressionen bei Patienten mit Bipolar-II-Störung. Die Ermittler werden auch die Ansprech- und Remissionsraten für depressive Symptome mit einer häufig verwendeten Metrik für den Schweregrad der Depression vergleichen; Auswirkung auf die Lebensqualität; Höhe der Patientenakzeptanz; sowie Sicherheit und Verträglichkeit der beiden Behandlungsarme. In einer 44-wöchigen Erhaltungsphase wird die Wirksamkeit der beiden Behandlungsarme bei der Vorbeugung von Depressions-, Manie- und Hypomanie-Episoden bewertet.

FORSCHUNGSMETHODE: Dies ist eine randomisierte, einfach verblindete Parallelgruppenstudie, in der die Zugabe von Lamotrigin zu Antidepressiva mit der Lamotrigin-Monotherapie bei der Behandlung von Bipolar-II-Major-Depressionen verglichen wird. Etwa 100 Patienten werden randomisiert. Während einer Screening-Phase wird die Einwilligung nach Aufklärung eingeholt, die Eignung des Patienten beurteilt und vorherige psychoaktive Medikamente werden für einen Zeitraum von mindestens fünf Halbwertszeiten abgesetzt. Es wird eine psychiatrische Ausgangsbeurteilung durchgeführt, einschließlich relevanter klinischer Skalen, körperlicher Untersuchung und protokollpflichtiger Laboruntersuchungen. Patienten, die die Eignungskriterien erfüllen, werden in die Studie aufgenommen und beim Baseline-Besuch randomisiert einem der beiden Behandlungsarme zugewiesen. Eine Studiengruppe erhält täglich 100–400 mg Lamotrigin plus Antidepressiva, während die andere täglich 100–400 mg Lamotrigin als Monotherapie erhält. Studienbesuche finden zu Studienbeginn und in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 statt. Der psychiatrische Status wird durch ein Interview beurteilt, und Informationen zu Symptomen von Depression und Hypomanie werden speziell anhand klinischer Skalen eingeholt. Die allgemeine Lebensqualität wird zu Beginn und am Endpunkt mit einem validierten Instrument bewertet. Unerwünschte Ereignisse, einschließlich Stimmungsumschwung in Manie oder Hypomanie, werden aufgezählt. Der Studienendpunkt wird in Woche 8 erreicht oder wenn der Patient aufgrund von Nichtansprechen, unerwünschten Ereignissen oder aus anderen Gründen aus der Studie genommen wird.

Patienten, die die im Protokoll definierten Kriterien für das Ansprechen auf die Behandlung erfüllen, wird die Möglichkeit geboten, ihre zugewiesene Behandlung während einer 44-wöchigen Erhaltungsstudienphase fortzusetzen. Die Probanden werden während dieses Studienzeitraums alle 4 Wochen bewertet. Bei jedem Besuch werden Informationen zu Symptomen von Depression, Manie oder Hypomanie, dem allgemeinen psychiatrischen Zustand und unerwünschten Ereignissen gesammelt. Die Medikationsadhärenz wird bei jedem Besuch beurteilt. Die Bewertung der Lebensqualität, körperliche Untersuchung und Labormessungen werden am Endpunkt durchgeführt.

ZUSAMMENFASSUNG: Dies ist eine 52-wöchige Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Lamotrigin plus Antidepressivum im Vergleich zu einer Monotherapie mit Lamotrigin bei der Behandlung von schweren Depressionen bei Patienten mit Bipolar-II-Störung, die auf eine Behandlung mit Antidepressiva nicht angesprochen haben. Die Studie besteht aus 4 Phasen: Screening, Aufnahme, Akutbehandlung und Erhaltungstherapie.

Die Diagnose einer Bipolar-II-Störung wird durch ein klinisches Interview gemäß den DSM-IV-TR-Kriterien bestätigt. Vorhandensein und Schweregrad depressiver Symptome werden mit der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) bewertet. Personen mit bestätigter Bipolar-II-Störung, einem MADRS-Score von mindestens 18 und keinen Ausschlusskriterien sind zur Teilnahme an der Studie berechtigt. Probanden, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, treten in die Screening-Phase ein. Während der Screening-Phase werden demografische Informationen wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, psychiatrische und medizinische Vorgeschichte, familiäre psychiatrische Vorgeschichte und frühere Medikationsversuche gesammelt. Vitalfunktionen und Gewicht werden aufgezeichnet und Blutuntersuchungen für Hämatologie, Serumchemie, Nüchternglukose, Schilddrüsenfunktion, Urinanalyse, Urintoxikologie und gegebenenfalls Schwangerschaftstests werden gesammelt. Eine körperliche Untersuchung wird durchgeführt. Klinische Bewertungsskalen werden verwaltet, einschließlich der MADRS, der Young Mania Rating Scale (YMRS) und der Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. Psychotrope Medikamente, die nach dem Protokoll nicht zugelassen sind, werden ausgeschlichen und für einen Zeitraum von mindestens 5 Halbwertszeiten vor dem Basisbesuch abgesetzt. Probanden, die nach der Screening-Phase weiterhin die Einschlusskriterien erfüllen, werden beim Baseline-Besuch für die Studienmedikation randomisiert. Beim Baseline-Besuch werden die oben genannten klinischen Bewertungsskalen erneut verabreicht. Die Lebensqualität wird mit dem Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire (QLESQ) gemessen.

Die Probanden werden zu Studienbeginn randomisiert einem von zwei Studienarmen zugeteilt. Denjenigen im ersten Behandlungsarm wird Lamotrigin zusätzlich zu den Antidepressiva verschrieben, die ihnen vor Studieneintritt verschrieben wurden. Die Probanden im zweiten Behandlungsarm werden ihre Antidepressiva absetzen und ihnen wird eine Lamotrigin-Monotherapie verschrieben. Lamotrigin wird mit 25 mg täglich für zwei Wochen begonnen, dann für eine Woche auf 50 mg täglich erhöht und dann auf 100 mg täglich erhöht. Die Dosis kann dann nach Ermessen des Prüfarztes um 50–100 mg wöchentlich nach oben oder unten angepasst werden, vorausgesetzt, dass sie innerhalb des im Protokoll festgelegten Bereichs von 100 mg–400 mg täglich bleibt. Für Probanden im Kombinationstherapie-Arm bleibt die Antidepressiva-Dosis während der gesamten Studie konstant. Die Behandlung wird offen verschrieben, aber die Probanden werden von einem Prüfarzt beurteilt, der gegenüber der Behandlungszuweisung blind ist.

Studienbesuche für die akute Behandlungsphase finden zu Studienbeginn und in den Wochen 1, 2, 4, 6 und 8 statt. Bei jedem Besuch werden die Patienten einer Überprüfung der Studienmedikamente und anderer Behandlungen unterzogen, einschließlich der Anzahl der Tabletten. Unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet. Das Vorhandensein und die Schwere der Symptome werden bei jedem Besuch über MADRS, YMRS und CGI-BP bewertet. Gewicht und Vitalfunktionen werden bei jedem Besuch gemessen. Am Studienende wird die Lebensqualität mit dem QLESQ neu bewertet und Labormessungen, einschließlich eines Serum-Schwangerschaftstests, werden wiederholt. Der Endpunkt wird in Studienwoche 8 erreicht oder wenn der Proband oder der Prüfer den Probanden aus irgendeinem Grund zurückzieht.

Das primäre Ergebnismaß für die akute Studienphase ist die Änderung der Schwere der depressiven Symptome, bestimmt durch die Änderung des MADRS-Scores vom Ausgangswert bis zum Endpunkt. Zu den sekundären Ergebnissen gehören die Ansprechraten auf die Behandlung (definiert als 50 %ige Abnahme des MADRS-Scores); Remissionsraten (definiert als MADRS-Score 10 bis 15 und Manie definiert als YMRS >16); Raten unerwünschter Ereignisse, gemessen anhand des Patientenberichts, und Veränderungen der Vitalfunktionen, des Gewichts und der Laborwerte; Verbesserung der Lebensqualität, bestimmt durch Veränderung der QLESQ-Scores; und Studienabschlussquoten.

Patienten, die am Endpunkt der akuten Studienphase die Kriterien für eine Remission erfüllen, wird die Möglichkeit geboten, ihre zugewiesene Behandlung für eine 44-wöchige Erhaltungsphase fortzusetzen. Die Dosierung von Lamotrigin kann nach Ermessen des Prüfarztes angepasst werden, muss aber im Bereich von 100–400 mg täglich bleiben. Bei den Probanden im Kombinationstherapie-Arm dürfen keine Anpassungen der Antidepressiva-Dosis vorgenommen werden. Studienbesuche finden alle 4 Wochen für 44 Wochen statt. Bei jedem Besuch werden MADRS, YMRS und CGI-BP verabreicht; Gewicht und Vitalfunktionen werden gemessen; unerwünschte Ereignisse werden aufgezeichnet; und Überprüfung der Medikationen und Pillenzählungen wird durchgeführt. Die QLESQ- und Labormessungen werden am Endpunkt wiederholt. Das primäre Ergebnis für die Phase der Erhaltungsstudie ist die Überlebenszeit bis zum Auftreten einer depressiven, manischen oder hypomanischen Episode. Sekundäre Ergebnismessungen umfassen die Überlebenszeit in der Studie bis zum Abbruch aus irgendeinem Grund; Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen; psychiatrischer Gesamtstatus, bestimmt durch die Punktzahl auf dem CGI-BP; und Lebensqualität, bestimmt durch den QLESQ-Score.

Zu den experimentellen Aspekten der Studie gehört die Verwendung von Lamotrigin und Antidepressiva zur Behandlung von Depressionen bei Patienten mit Bipolar-II-Störung, da keines der Medikamente für diese Verwendung von den kanadischen Gesundheitsbehörden zugelassen ist. Während die zufällige Zuweisung von Patienten zu Studiengruppen auch als experimenteller Ansatz angesehen werden kann, sind sowohl die Lamotrigin-Monotherapie als auch die Kombination von Lamotrigin und Antidepressiva häufig verwendete Ansätze zur Behandlung der Bipolar-II-Störung in der klinischen Praxis.