Comparaison de la lamotrigine seule à la lamotrigine plus antidépresseur pour le traitement de la dépression bipolaire II

OBJECTIF: Évaluer l'efficacité et l'innocuité de la lamotrigine lorsqu'elle est ajoutée à un médicament antidépresseur, par rapport à la monothérapie par la lamotrigine, dans le traitement et la prévention de la dépression majeure chez les patients atteints de trouble bipolaire II qui n'ont pas répondu au traitement antidépresseur seul.

HYPOTHÈSE : Notre hypothèse principale est que les patients déprimés atteints d'un trouble bipolaire II utilisant la lamotrigine plus antidépresseur, par rapport à ceux utilisant la lamotrigine en monothérapie, connaîtront une diminution plus importante de leur score sur l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg, une mesure standard de la sévérité de la dépression. . Les chercheurs ont également émis l'hypothèse que les patients utilisant la lamotrigine en association avec un antidépresseur auront une durée de survie plus longue sans éprouver d'épisodes dépressifs, maniaques ou hypomaniaques pendant le traitement d'entretien, et une meilleure qualité de vie, par rapport à ceux recevant la lamotrigine en monothérapie.

JUSTIFICATION : Le trouble bipolaire est une maladie psychiatrique grave et récurrente qui est associée à des taux élevés d'utilisation des services de santé mentale et d'incapacité fonctionnelle. 15 à 20 % des patients finiront par se suicider, le taux le plus élevé de toutes les maladies psychiatriques. Avec une prévalence à vie de 3 % à 5 %, plus d'un million de Canadiens souffrent de cette maladie potentiellement invalidante.

Le trouble bipolaire I se caractérise par un ou plusieurs épisodes maniaques ou mixtes, fréquemment associés à des épisodes dépressifs. Il a été bien étudié et des traitements efficaces sont disponibles pour les phases dépressives, maniaques et d'entretien de cette condition. Le trouble bipolaire II consiste en des périodes de dépression, plus un ou plusieurs épisodes hypomaniaques (maniaques légers). La phase dépressive de la maladie bipolaire II est en grande partie responsable de son fardeau substantiel. Des études de suivi à long terme démontrent que les patients présentent des symptômes dépressifs presque 40 fois plus souvent que des symptômes d'hypomanie, et que même des symptômes dépressifs légers sont associés à une altération fonctionnelle importante. Les épisodes hypomaniaques, à l'inverse, sont généralement courts, peu fréquents et n'altèrent pas significativement le fonctionnement.

Le trouble bipolaire II a été sous-reconnu, principalement en raison de son diagnostic erroné fréquent en tant que trouble dépressif majeur. Cependant, il devient de plus en plus clair qu'il s'agit du phénotype bipolaire le plus courant, affectant jusqu'à 80 % des personnes atteintes de maladie bipolaire. La sous-estimation de sa prévalence a conduit à sa sous-étude. À ce jour, aucun grand essai contrôlé randomisé impliquant exclusivement des patients bipolaires II n'a été publié. Les décisions cliniques concernant le traitement du trouble bipolaire II doivent donc être extrapolées à partir de la recherche sur les patients bipolaires I ou basées sur les résultats de petites études ouvertes. Des essais cliniques sur des échantillons bipolaires I montrent de manière concluante que les médicaments stabilisateurs de l'humeur tels que le lithium sont le traitement optimal et que le traitement antidépresseur peut potentialiser un passage à la manie ou le développement d'une évolution rapide de la maladie. Cependant, plusieurs sources de données, y compris des études génétiques, familiales et de suivi à long terme, suggèrent que le trouble bipolaire II est une maladie distincte du trouble bipolaire I. Prendre des décisions de traitement basées sur les données des patients bipolaires I peut donc être inapproprié. Alors que certaines études ouvertes soutiennent l'efficacité des médicaments stabilisateurs de l'humeur dans le trouble bipolaire II, d'autres suggèrent que les patients bipolaires II peuvent répondre à la monothérapie antidépressive. Cependant, les antidépresseurs peuvent être moins efficaces dans le traitement du trouble bipolaire II que du trouble dépressif majeur, et les patients bipolaires sont surreprésentés dans la population réfractaire au traitement.

En pratique clinique, la combinaison d'un antidépresseur et d'un médicament stabilisateur de l'humeur est une approche couramment utilisée pour traiter la dépression bipolaire II. La lamotrigine est un médicament stabilisateur de l'humeur qui a démontré son efficacité dans le traitement de la phase dépressive du trouble bipolaire I, bien que toutes les études n'aient pas produit de résultats positifs. Par conséquent, l'étude actuelle compare l'efficacité et l'innocuité de l'ajout de lamotrigine aux antidépresseurs, par rapport à un passage de l'antidépresseur à la lamotrigine en monothérapie, dans le traitement de la dépression bipolaire II qui n'a pas répondu au traitement avec des antidépresseurs.

Objectifs: Évaluer l'efficacité de la lamotrigine en association avec des antidépresseurs, par rapport à la lamotrigine en monothérapie, sur 8 semaines dans le traitement de la dépression majeure chez les patients atteints de trouble bipolaire II. Les enquêteurs compareront également les taux de réponse et de rémission des symptômes dépressifs sur une métrique couramment utilisée de la gravité de la dépression ; effet sur la qualité de vie; niveau d'acceptation des patients ; et la sécurité et la tolérabilité des deux bras de traitement. Une phase d'entretien de 44 semaines évaluera l'efficacité des deux bras de traitement dans la prévention des épisodes de dépression, de manie et d'hypomanie.

MÉTHODE DE RECHERCHE : Il s'agit d'une étude randomisée, en simple aveugle et en groupes parallèles comparant l'ajout de lamotrigine aux antidépresseurs, par rapport à la monothérapie par la lamotrigine, dans le traitement de la dépression majeure bipolaire II. Environ 100 patients seront randomisés. Au cours d'une phase de dépistage, le consentement éclairé sera obtenu, l'admissibilité du patient sera évaluée et les médicaments psychoactifs antérieurs seront interrompus pendant une période d'au moins cinq demi-vies. Une évaluation psychiatrique de base sera effectuée, y compris les échelles cliniques pertinentes, l'examen physique et les examens de laboratoire requis par le protocole. Les patients qui répondent aux critères d'éligibilité seront inscrits à l'étude et randomisés dans l'un des deux bras de traitement lors de la visite de référence. Un groupe d'étude recevra 100 à 400 mg de lamotrigine par jour plus un médicament antidépresseur, tandis que l'autre recevra 100 à 400 mg de lamotrigine par jour en monothérapie. Les visites d'étude auront lieu au départ et aux semaines 1, 2, 4, 6 et 8. L'état psychiatrique sera évalué par entretien, et des informations concernant les symptômes de dépression et d'hypomanie seront spécifiquement obtenues à l'aide d'échelles cliniques. La qualité de vie globale sera évaluée au départ et au point final à l'aide d'un instrument validé. Les événements indésirables, y compris le passage de l'humeur à la manie ou à l'hypomanie, seront énumérés. Le critère d'évaluation de l'étude surviendra à la semaine 8, ou si le patient est retiré de l'étude en raison d'une non-réponse, d'événements indésirables ou pour d'autres raisons.

Les sujets qui répondent aux critères définis par le protocole pour la réponse au traitement se verront offrir la possibilité de poursuivre leur traitement assigné pendant une phase d'étude d'entretien de 44 semaines. Les sujets seront évalués toutes les 4 semaines pendant cette période d'étude. À chaque visite, des informations seront recueillies concernant les symptômes de dépression, de manie ou d'hypomanie, l'état psychiatrique général et les événements indésirables. L'observance thérapeutique sera évaluée à chaque visite. Une évaluation de la qualité de vie, un examen physique et des mesures de laboratoire seront effectués au point final.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude de 52 semaines sur l'efficacité et l'innocuité de la lamotrigine plus antidépresseur, par rapport à la monothérapie avec la lamotrigine, dans le traitement de la dépression majeure chez les patients atteints de trouble bipolaire II qui n'ont pas répondu au traitement antidépresseur. L'étude comporte 4 phases : dépistage, recrutement, traitement aigu et traitement d'entretien.

Le diagnostic de trouble bipolaire II sera confirmé par un entretien clinique, selon les critères du DSM-IV-TR. La présence et la gravité des symptômes dépressifs seront évaluées à l'aide de l'échelle d'évaluation de la dépression de Montgomery-Asberg (MADRS). Les sujets présentant un trouble bipolaire II confirmé, un score MADRS d'au moins 18 et aucun critère d'exclusion, sont éligibles pour participer à l'étude. Les sujets qui fournissent un consentement éclairé écrit entreront dans la phase de dépistage. Au cours de la phase de dépistage, des informations démographiques telles que l'âge, l'origine ethnique, les antécédents psychiatriques et médicaux, les antécédents psychiatriques familiaux et les essais de médicaments antérieurs seront collectées. Les signes vitaux et le poids seront enregistrés, et des analyses de sang pour l'hématologie, la chimie du sérum, la glycémie à jeun, la fonction thyroïdienne, l'analyse d'urine, la toxicologie de l'urine et le test de grossesse, le cas échéant, seront collectées. Un examen physique sera effectué. Des échelles d'évaluation cliniques seront administrées, y compris le MADRS, l'échelle d'évaluation de la manie jeune (YMRS) et les échelles de gravité et de changement de l'impression clinique globale du trouble bipolaire (CGI-BP). Les médicaments psychotropes non autorisés par le protocole seront réduits et interrompus pendant une période d'au moins 5 demi-vies avant la visite de référence. Les sujets qui continuent de répondre aux critères d'inclusion après la phase de sélection seront randomisés pour étudier les médicaments lors de la visite de référence. Lors de la visite de référence, les échelles d'évaluation clinique ci-dessus seront réadministrées. La qualité de vie sera mesurée avec le QLESQ (Quality of Life, Enjoyment, and Satisfaction Questionnaire).

Les sujets seront randomisés dans l'un des deux bras de l'étude au départ. Ceux du premier bras de traitement se verront prescrire de la lamotrigine en plus des antidépresseurs qui leur ont été prescrits avant l'entrée dans l'étude. Les sujets du deuxième bras de traitement arrêteront leurs antidépresseurs et se verront prescrire une monothérapie par lamotrigine. La lamotrigine sera initiée à 25 mg par jour pendant deux semaines, puis augmentée à 50 mg par jour pendant une semaine, puis augmentée à 100 mg par jour. La dose peut ensuite être ajustée à la hausse ou à la baisse de 50 à 100 mg par semaine, à la discrétion de l'investigateur, à condition qu'elle reste dans la plage définie par le protocole de 100 mg à 400 mg par jour. Pour les sujets du groupe de thérapie combinée, la dose d'antidépresseur restera constante tout au long de l'étude. Le traitement sera prescrit de manière ouverte, mais les sujets seront évalués par un investigateur qui ne connaît pas l'attribution du traitement.

Les visites d'étude pour la phase de traitement aigu auront lieu au départ et aux semaines 1, 2, 4, 6 et 8. À chaque visite, les patients subiront un examen des médicaments à l'étude et d'autres traitements, y compris le nombre de comprimés. Les événements indésirables seront enregistrés. La présence et la gravité des symptômes seront évaluées à chaque visite via le MADRS, l'YMRS et le CGI-BP. Le poids et les signes vitaux seront mesurés à chaque visite. Au point final de l'étude, la qualité de vie sera réévaluée avec le QLESQ, et les mesures de laboratoire, y compris un test de grossesse sérique, seront répétées. Le point final sera atteint à la semaine d'étude 8, ou si le sujet ou l'investigateur retire le sujet pour une raison quelconque.

Le principal critère de jugement pour la phase aiguë de l'étude sera le changement de la gravité des symptômes dépressifs, tel que déterminé par le changement du score MADRS entre le début et le point final. Les critères de jugement secondaires comprendront les taux de réponse au traitement (définis comme une diminution de 50 % du score MADRS) ; taux de rémission (définis comme score MADRS de 10 à 15 et manie définie comme YMRS > 16) ; les taux d'événements indésirables, tels que mesurés par le rapport du patient, et les modifications des signes vitaux, du poids et des mesures de laboratoire ; amélioration de la qualité de vie, déterminée par l'évolution des scores QLESQ ; et les taux d'achèvement des études.

Les sujets qui répondent aux critères de rémission au point final de la phase d'étude aiguë se verront offrir la possibilité de poursuivre leur traitement assigné pendant une phase d'entretien de 44 semaines. La posologie de la lamotrigine peut être ajustée à la discrétion de l'investigateur, mais doit rester dans la plage de 100 à 400 mg par jour. Aucun ajustement de la dose d'antidépresseur ne peut être effectué chez les sujets du groupe de thérapie combinée. Les visites d'étude auront lieu toutes les 4 semaines pendant 44 semaines. À chaque visite, MADRS, YMRS et CGI-BP seront administrés ; le poids et les signes vitaux seront mesurés; les événements indésirables seront enregistrés ; et un examen des médicaments et du nombre de pilules sera effectué. Le QLESQ et les mesures de laboratoire seront répétés au point final. Le critère de jugement principal pour la phase d'étude d'entretien sera le temps de survie jusqu'à l'apparition d'un épisode dépressif, maniaque ou hypomaniaque. Les critères de jugement secondaires incluront le temps de survie dans l'étude jusqu'au retrait pour une raison quelconque ; fréquence et sévérité des effets secondaires; état psychiatrique global tel que déterminé par le score sur le CGI-BP ; et la qualité de vie, déterminée par le score QLESQ.

Les aspects expérimentaux de l'étude comprennent l'utilisation de lamotrigine et d'antidépresseurs pour le traitement de la dépression chez les patients atteints de trouble bipolaire II, car aucun médicament n'est approuvé pour cette utilisation par les autorités sanitaires canadiennes. Bien que l'assignation aléatoire des patients aux groupes d'étude puisse également être considérée comme une approche expérimentale, la monothérapie par la lamotrigine et l'association de la lamotrigine et d'antidépresseurs sont des approches couramment utilisées pour traiter le trouble bipolaire II dans la pratique clinique.