Pelkästään lamotrigiini verrattuna Lamotrigine Plus -masennuslääkkeeseen kaksisuuntaisen mielialahäiriön II masennuksen hoitoon

TARKOITUS: Arvioida lamotrigiinin tehoa ja turvallisuutta lisättynä masennuslääkehoitoon verrattuna lamotrigiinimonoterapiaan vakavan masennuksen hoidossa ja ehkäisyssä potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, joka ei ole vastannut pelkkään masennuslääkehoitoon.

HYPOTEESI: Ensisijainen hypoteesimme on, että masennuspotilaiden, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, jotka käyttävät lamotrigiinia ja masennuslääkettä, verrattuna potilaisiin, jotka käyttävät lamotrigiinimonoterapiaa, pisteet laskevat enemmän Montgomery-Asbergin masennuksen arviointiasteikolla, joka on masennuksen vakavuuden standardimitta. . Tutkijat olettavat myös, että potilailla, jotka käyttävät lamotrigiinia yhdessä masennuslääkkeen kanssa, on pidempi eloonjäämisaika ilman masennusta, maanisia tai hypomaanisia jaksoja ylläpitohoidon aikana ja parempi elämänlaatu verrattuna lamotrigiinimonoterapiaa saaviin potilaisiin.

PERUSTELUT: Kaksisuuntainen mielialahäiriö on vakava ja toistuva psykiatrinen sairaus, joka liittyy korkeaan mielenterveyspalvelujen käyttöasteeseen ja toimintavammaisuuteen. 15–20 % potilaista tekee itsemurhan, mikä on suurin kaikista psykiatrisista sairauksista. Yli miljoona kanadalaista kärsii tästä mahdollisesti vammauttavasta sairaudesta elinikäisen esiintyvyyden ollessa 3–5 %.

Kaksisuuntaiselle mielialahäiriölle I on tunnusomaista yksi tai useampi maaninen tai sekajakso, usein yhdessä masennusjaksojen kanssa. Sitä on tutkittu hyvin, ja tehokkaita hoitoja on saatavilla tämän tilan masentuneeseen, maaniseen ja ylläpitovaiheeseen. Kaksisuuntainen mielialahäiriö II koostuu masennusjaksoista sekä yhdestä tai useammasta hypomaniasta (lievä maaninen) jakso. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön II sairauden masentunut vaihe on ylivoimaisesti vastuussa sen merkittävästä taakasta. Pitkäaikaiset seurantatutkimukset osoittavat, että potilaat kokevat masennusoireita lähes 40 kertaa useammin kuin hypomanian oireita ja että lieviinkin masennusoireisiin liittyy merkittävää toimintahäiriötä. Hypomaaniset jaksot päinvastoin ovat yleensä lyhyitä, harvinaisia ​​eivätkä heikennä merkittävästi toimintaa.

Kaksisuuntainen mielialahäiriö II on alitunnustettu, mikä johtuu pääasiassa siitä, että se diagnosoidaan usein väärin vakavaksi masennushäiriöksi. On kuitenkin yhä selvempää, että se on yleisin kaksisuuntainen mielialahäiriö, ja se vaikuttaa jopa 80 %:iin kaksisuuntaisen mielialahäiriön sairastavista. Sen levinneisyyden aliarviointi on johtanut sen alitutkimukseen. Tähän mennessä ei ole julkaistu suuria satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia, joissa olisi ollut mukana yksinomaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön II potilaita. Kaksisuuntaisen mielialahäiriön hoitoa koskevat kliiniset päätökset on siksi ekstrapoloitava kaksisuuntaisen mielialahäiriön I potilailla tehdyistä tutkimuksista tai pienten avoimien tutkimusten tuloksista. Bipolar I -näytteillä tehdyt kliiniset tutkimukset osoittavat vakuuttavasti, että mielialaa stabiloivat lääkkeet, kuten litium, ovat optimaalinen hoito ja että masennuslääkehoito voi voimistaa siirtymistä maniaan tai nopean sairauden kiertokulkuun. Useat todisteet, mukaan lukien geneettiset, perhe- ja pitkäaikaiset seurantatutkimukset, viittaavat kuitenkin siihen, että kaksisuuntainen mielialahäiriö II on eri sairaus kuin kaksisuuntainen mielialahäiriö I. Hoitopäätösten tekeminen kaksisuuntaisen mielialahäiriön I potilaiden tietojen perusteella saattaa siksi olla sopimatonta. Vaikka jotkin avoimet tutkimukset tukevat mielialaa stabiloivien lääkkeiden tehokkuutta kaksisuuntaisessa kaksisuuntaisessa mielialahäiriössä, toiset viittaavat siihen, että kaksisuuntaiset potilaat voivat reagoida masennuslääkemonoterapiaan. Masennuslääkkeet voivat kuitenkin olla vähemmän tehokkaita kaksisuuntaisen mielialahäiriön II hoidossa kuin vakavan masennushäiriön, ja kaksisuuntaiset potilaat ovat yliedustettuina hoitoon reagoimattomien potilaiden joukossa.

Kliinisessä käytännössä masennuslääkkeen ja mielialaa stabiloivan lääkkeen yhdistäminen on yleisesti käytetty lähestymistapa kaksisuuntaisen mielialatyypin II masennuksen hoidossa. Lamotrigiini on mielialaa stabiloiva lääke, joka on osoittautunut tehokkaaksi kaksisuuntaisen mielialahäiriön I masentuneen vaiheen hoidossa, vaikka kaikki tutkimukset eivät ole tuottaneet myönteisiä tuloksia. Siksi nykyisessä tutkimuksessa verrataan lamotrigiinin lisäämisen tehoa ja turvallisuutta masennuslääkehoitoon verrattuna masennuslääkkeen vaihtamiseen lamotrigiinimonoterapiaan hoidettaessa kaksisuuntaista mielialahäiriötä, joka ei ole reagoinut masennuslääkehoitoon.

TAVOITTEET: Arvioida lamotrigiinin tehoa yhdessä masennuslääkityksen kanssa verrattuna lamotrigiinimonoterapiaan 8 viikon ajan vakavan masennuksen hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö II. Tutkijat vertailevat myös masennusoireiden vaste- ja remissioasteita yleisesti käytetyllä masennuksen vakavuusmittarilla; vaikutus elämänlaatuun; potilaan hyväksynnän taso; sekä kahden hoitohaaran turvallisuus ja siedettävyys. 44 viikon ylläpitovaiheessa arvioidaan molempien hoitoryhmien tehoa masennuksen, manian ja hypomanian ehkäisyssä.

TUTKIMUSMENETELMÄ: Tämä on satunnaistettu, yksisokkoutettu rinnakkaisryhmätutkimus, jossa verrataan lamotrigiinin lisäämistä masennuslääkitykseen verrattuna lamotrigiinimonoterapiaan kaksisuuntaisen mielialahäiriön II vakavan masennuksen hoidossa. Noin 100 potilasta satunnaistetaan. Seulontavaiheessa hankitaan tietoinen suostumus, potilaan kelpoisuus arvioidaan ja aiemmat psykoaktiiviset lääkkeet lopetetaan vähintään viiden puoliintumisajan ajaksi. Psykiatrinen perusarviointi suoritetaan, mukaan lukien asiaankuuluvat kliiniset asteikot, fyysinen tutkimus ja protokollan edellyttämät laboratoriotutkimukset. Potilaat, jotka täyttävät kelpoisuuskriteerit, otetaan mukaan tutkimukseen ja satunnaistetaan toiseen kahdesta hoitohaarasta lähtötilanteen käynnillä. Yksi tutkimusryhmä saa lamotrigiinia 100-400 mg päivässä plus masennuslääkettä, kun taas toinen saa lamotrigiinia 100-400 mg päivässä monoterapiana. Tutkimuskäynnit tehdään lähtötilanteessa ja viikoilla 1, 2, 4, 6 ja 8. Psykiatrinen tila arvioidaan haastattelulla, ja tiedot masennuksen ja hypomanian oireista hankitaan erityisesti kliinisillä asteikoilla. Yleinen elämänlaatu arvioidaan lähtötilanteessa ja päätepisteessä validoidulla välineellä. Haittatapahtumat, mukaan lukien mielialan vaihtuminen maniaan tai hypomaniaan, luetellaan. Tutkimuksen päätepiste tapahtuu viikolla 8 tai jos potilas poistetaan tutkimuksesta vasteen, haittatapahtumien tai muiden syiden vuoksi.

Koehenkilöille, jotka täyttävät tutkimussuunnitelmassa määritellyt hoitovasteen kriteerit, tarjotaan mahdollisuus jatkaa heille määrättyä hoitoa 44 viikon ylläpitotutkimusvaiheen aikana. Koehenkilöt arvioidaan 4 viikon välein tämän tutkimusjakson aikana. Jokaisella käynnillä kerätään tietoja masennuksen, manian tai hypomanian oireista, yleisestä psykiatrisesta tilasta ja haittatapahtumista. Lääkityksen noudattaminen arvioidaan jokaisella käynnillä. Päätepisteessä suoritetaan elämänlaadun arviointi, fyysinen tutkimus ja laboratoriotoimenpiteet.

YHTEENVETO: Tämä on 52 viikkoa kestänyt tutkimus lamotrigiinin ja masennuslääkkeen tehosta ja turvallisuudesta verrattuna lamotrigiinin monoterapiaan vakavan masennuksen hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö ja jotka eivät ole reagoineet masennuslääkehoitoon. Tutkimuksessa on 4 vaihetta: seulonta, ilmoittautuminen ja akuutti hoito sekä ylläpitohoito.

Kaksisuuntaisen mielialahäiriön diagnoosi vahvistetaan kliinisellä haastattelulla DSM-IV-TR-kriteerien mukaisesti. Masennusoireiden esiintyminen ja vakavuus arvioidaan Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) -asteikolla. Koehenkilöt, joilla on vahvistettu kaksisuuntainen mielialahäiriö, MADRS-pistemäärä vähintään 18 ja joilla ei ole poissulkemiskriteerejä, voivat osallistua tutkimukseen. Koehenkilöt, jotka antavat kirjallisen suostumuksensa, siirtyvät seulontavaiheeseen. Seulontavaiheen aikana kerätään demografisia tietoja, mukaan lukien ikä, etnisyys, psykiatrinen ja sairaushistoria, perhepsykiatrinen historia ja aiemmat lääketutkimukset. Elintoiminnot ja paino kirjataan ja verikokeet hematologiaa, seerumikemiaa, paastoglukoosia, kilpirauhasen toimintaa, virtsan analyysiä, virtsan toksikologiaa ja tarvittaessa raskaustestiä varten kerätään. Fyysinen tarkastus tehdään. Käytetään kliinisiä luokitusasteikkoja, mukaan lukien MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) ja CGI-BP (Clinical Global Impression for Bipolar Disorder) vakavuus- ja muutosasteikot. Psykotrooppisia lääkkeitä, joita protokolla ei sallita, pienennetään ja ne lopetetaan vähintään 5 puoliintumisajan ajaksi ennen peruskäyntiä. Koehenkilöt, jotka täyttävät edelleen osallistumiskriteerit seulontavaiheen jälkeen, satunnaistetaan tutkimaan lääkitystä lähtötilanteessa. Peruskäynnin yhteydessä yllä olevat kliiniset luokitusasteikot annetaan uudelleen. Elämänlaatua mitataan elämänlaatu-, nautinto- ja tyytyväisyyskyselyllä (QLESQ).

Koehenkilöt satunnaistetaan toiseen kahdesta tutkimushaarasta lähtötilanteessa. Ensimmäiseen hoitoryhmään kuuluville potilaille määrätään lamotrigiinia niiden masennuslääkelääkkeiden lisäksi, jotka heille määrättiin ennen tutkimukseen tuloa. Toisen hoitoryhmän koehenkilöt lopettavat masennuslääkeensä ja heille määrätään lamotrigiinimonoterapiaa. Lamotrigiini aloitetaan annoksella 25 mg vuorokaudessa kahden viikon ajan, minkä jälkeen annosta nostetaan 50 mg:aan vuorokaudessa yhden viikon ajan ja nostetaan sitten 100 mg:aan päivässä. Annosta voidaan sitten säätää ylös- tai alaspäin 50-100 mg viikoittain tutkijan harkinnan mukaan, edellyttäen, että se pysyy tutkimussuunnitelmassa määritellyllä alueella 100-400 mg päivässä. Yhdistelmähoitoa saavien koehenkilöiden masennuslääkeannos pysyy vakiona koko tutkimuksen ajan. Hoito määrätään avoimesti, mutta koehenkilöt arvioi tutkija, joka on sokeutunut hoitomääräämiseen.

Akuutin hoitovaiheen tutkimuskäynnit tehdään lähtötilanteessa ja viikoilla 1, 2, 4, 6 ja 8. Jokaisella käynnillä potilaat käyvät läpi tutkimuslääkkeet ja muut hoidot, mukaan lukien pillerimäärät. Haitalliset tapahtumat tallennetaan. Oireiden esiintyminen ja vakavuus arvioidaan jokaisella käynnillä MADRS:n, YMRS:n ja CGI-BP:n kautta. Paino ja elintoiminnot mitataan jokaisella käynnillä. Tutkimuksen päätepisteessä elämänlaatu arvioidaan uudelleen QLESQ:lla ja laboratoriotoimenpiteet, mukaan lukien seerumin raskaustesti, toistetaan. Päätepiste saavutetaan tutkimusviikolla 8 tai jos koehenkilö tai tutkija vetäytyy jostain syystä.

Akuutin tutkimusvaiheen ensisijainen tulosmitta on muutos masennusoireiden vaikeusasteessa, joka määräytyy MADRS-pisteiden muutoksen perusteella lähtötasosta päätepisteeseen. Toissijaisiin tuloksiin sisältyy hoitovaste (määritelty 50 %:n laskuksi MADRS-pisteissä); remissionopeudet (määritelty MADRS-pisteiksi 10-15 ja maniaksi YMRS >16); haittatapahtumien määrät mitattuna potilasraportista ja muutokset elintoimintoissa, painossa ja laboratoriomittauksissa; elämänlaadun paraneminen, joka määräytyy QLESQ-pisteiden muutoksen perusteella; ja opintojen valmistumisasteet.

Koehenkilöille, jotka täyttävät remission kriteerit akuutin tutkimusvaiheen päätepisteessä, tarjotaan mahdollisuus jatkaa heille määrättyä hoitoa 44 viikon ylläpitovaiheen ajan. Lamotrigiinin annosta voidaan muuttaa tutkijan harkinnan mukaan, mutta sen on pysyttävä välillä 100-400 mg vuorokaudessa. Masennuslääkkeen annosta ei voida muuttaa yhdistelmähoitoa saavilla potilailla. Opintokäyntejä tehdään 4 viikon välein 44 viikon ajan. Jokaisella käynnillä annetaan MADRS, YMRS ja CGI-BP; paino ja elintoiminnot mitataan; haittatapahtumat kirjataan; ja lääkkeiden ja pillereiden määrä tarkistetaan. QLESQ- ja laboratoriomittaukset toistetaan päätepisteessä. Ylläpitotutkimusvaiheen ensisijainen tulos on eloonjäämisaika masennukseen, maaniseen tai hypomaaniseen jaksoon. Toissijaiset tulosmittaukset sisältävät selviytymisajan tutkimuksessa, kunnes se lopetetaan mistä tahansa syystä; sivuvaikutusten esiintymistiheys ja vakavuus; yleinen psykiatrinen tila määritettynä CGI-BP:n pistemäärällä; ja elämänlaatu QLESQ-pisteiden perusteella.

Tutkimuksen kokeellisiin näkökohtiin kuuluu lamotrigiinin ja masennuslääkkeiden käyttö masennuksen hoidossa potilailla, joilla on kaksisuuntainen mielialahäiriö, koska Kanadan terveysviranomaiset eivät ole hyväksyneet kumpaakaan lääkettä tähän käyttöön. Vaikka potilaiden satunnaista jakamista tutkimusryhmiin voidaan myös pitää kokeellisena lähestymistapana, sekä lamotrigiinimonoterapia että lamotrigiinin ja masennuslääkityksen yhdistelmä ovat yleisesti käytettyjä lähestymistapoja kaksisuuntaisen mielialahäiriön II hoidossa.