Lamotrygina w monoterapii w porównaniu z lekiem przeciwdepresyjnym Lamotrygina Plus w leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II

CEL: Ocena skuteczności i bezpieczeństwa lamotryginy dodanej do leków przeciwdepresyjnych w porównaniu z monoterapią lamotryginą w leczeniu i profilaktyce dużej depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II, u których nie wystąpiła odpowiedź na samo leczenie przeciwdepresyjne.

HIPOTEZA: Nasza podstawowa hipoteza jest taka, że ​​pacjenci z depresją z chorobą afektywną dwubiegunową typu II, stosujący lamotryginę i lek przeciwdepresyjny, w porównaniu z pacjentami stosującymi monoterapię lamotryginą, odczują większy spadek wyniku w Skali Oceny Depresji Montgomery-Asberg, która jest standardową miarą nasilenia depresji . Badacze stawiają również hipotezę, że pacjenci stosujący lamotryginę w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi będą mieli dłuższy czas przeżycia bez epizodów depresji, manii lub hipomanii podczas leczenia podtrzymującego oraz lepszą jakość życia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi monoterapię lamotryginą.

UZASADNIENIE: Choroba afektywna dwubiegunowa jest ciężką i nawracającą chorobą psychiczną, która wiąże się z wysokimi wskaźnikami korzystania z usług w zakresie zdrowia psychicznego i niepełnosprawnością funkcjonalną. 15% - 20% pacjentów popełni samobójstwo, co jest największym odsetkiem spośród wszystkich chorób psychicznych. Przy częstości występowania w ciągu całego życia wynoszącej 3% - 5%, ponad milion Kanadyjczyków cierpi na tę potencjalnie upośledzającą chorobę.

Choroba afektywna dwubiegunowa typu I charakteryzuje się występowaniem jednego lub więcej epizodów maniakalnych lub mieszanych, często w połączeniu z epizodami depresyjnymi. Zostało to dobrze zbadane i dostępne są skuteczne metody leczenia fazy depresyjnej, maniakalnej i podtrzymującej tego stanu. Na zaburzenie afektywne dwubiegunowe typu II składają się okresy depresji oraz jeden lub więcej epizodów hipomanii (łagodnej manii). Depresyjna faza choroby afektywnej dwubiegunowej II jest w przeważającej mierze odpowiedzialna za jej znaczne obciążenie. Długoterminowe badania obserwacyjne wykazują, że pacjenci doświadczają objawów depresyjnych prawie 40 razy częściej niż objawów hipomanii, a nawet łagodne objawy depresyjne wiążą się ze znacznym upośledzeniem czynnościowym. Odwrotnie, epizody hipomaniakalne są na ogół krótkie, rzadkie i nie upośledzają znacząco funkcjonowania.

Choroba afektywna dwubiegunowa typu II jest niedostatecznie rozpoznawana, głównie ze względu na częstą błędną diagnozę jako duże zaburzenie depresyjne. Jednak staje się coraz bardziej jasne, że jest to najczęstszy fenotyp choroby afektywnej dwubiegunowej, dotykający do 80% osób z chorobą afektywną dwubiegunową. Niedoszacowanie jego rozpowszechnienia doprowadziło do tego, że jest niedostatecznie zbadane. Do tej pory nie opublikowano żadnych dużych randomizowanych badań kontrolowanych obejmujących wyłącznie pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II. Decyzje kliniczne dotyczące leczenia choroby afektywnej dwubiegunowej typu II należy zatem ekstrapolować na podstawie badań na pacjentach z chorobą afektywną dwubiegunową typu I lub na podstawie wyników małych badań otwartych. Badania kliniczne na próbkach z chorobą afektywną dwubiegunową I wykazały niezbicie, że leki stabilizujące nastrój, takie jak lit, są optymalnym leczeniem, oraz że terapia przeciwdepresyjna może nasilać przejście w manię lub rozwój szybkiego cyklicznego przebiegu choroby. Jednak kilka linii dowodów, w tym badania genetyczne, rodzinne i długoterminowe, sugeruje, że zaburzenie afektywne dwubiegunowe typu II jest chorobą odrębną od zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I. Podejmowanie decyzji dotyczących leczenia na podstawie danych uzyskanych od pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I może być zatem niewłaściwe. Podczas gdy niektóre otwarte badania potwierdzają skuteczność leków stabilizujących nastrój w chorobie afektywnej dwubiegunowej II, inne sugerują, że pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową II mogą reagować na monoterapię przeciwdepresyjną. Leki przeciwdepresyjne mogą być jednak mniej skuteczne w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II niż dużej depresji, a pacjenci z chorobą afektywną dwubiegunową są nadreprezentowani w populacji opornej na leczenie.

W praktyce klinicznej często stosowaną metodą leczenia depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II jest łączenie leku przeciwdepresyjnego z lekiem stabilizującym nastrój. Lamotrygina jest lekiem stabilizującym nastrój, który wykazał skuteczność w leczeniu depresyjnej fazy choroby afektywnej dwubiegunowej typu I, chociaż nie wszystkie badania przyniosły pozytywne wyniki. W związku z tym niniejsze badanie porównuje skuteczność i bezpieczeństwo dodania lamotryginy do leków przeciwdepresyjnych w porównaniu ze zmianą leku przeciwdepresyjnego na monoterapię lamotryginą w leczeniu depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II, która nie reagowała na leczenie lekami przeciwdepresyjnymi.

CELE: Ocena skuteczności lamotryginy w skojarzeniu z lekami przeciwdepresyjnymi w porównaniu z monoterapią lamotryginą przez 8 tygodni w leczeniu dużej depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II. Badacze porównają również wskaźniki odpowiedzi i remisji dla objawów depresyjnych na podstawie powszechnie stosowanej miary nasilenia depresji; wpływ na jakość życia; poziom akceptacji pacjenta; oraz bezpieczeństwo i tolerancję obu grup terapeutycznych. 44-tygodniowa faza podtrzymująca oceni skuteczność obu grup leczenia w zapobieganiu epizodom depresji, manii i hipomanii.

METODA BADAWCZA: Jest to randomizowane badanie z pojedynczą ślepą próbą w grupach równoległych, porównujące dodanie lamotryginy do leków przeciwdepresyjnych z monoterapią lamotryginą w leczeniu dużej depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II. Około 100 pacjentów zostanie zrandomizowanych. Podczas fazy przesiewowej uzyskana zostanie świadoma zgoda, oceniona zostanie kwalifikacja pacjenta, a poprzednie leki psychoaktywne zostaną przerwane na okres co najmniej pięciu okresów półtrwania. Zostanie zakończona podstawowa ocena psychiatryczna, w tym odpowiednie skale kliniczne, badanie fizykalne i wymagane w protokole badania laboratoryjne. Pacjenci spełniający kryteria kwalifikacji zostaną włączeni do badania i przydzieleni losowo do jednej z dwóch grup leczenia podczas wizyty wyjściowej. Jedna grupa badana będzie otrzymywać lamotryginę w dawce 100-400 mg dziennie plus lek przeciwdepresyjny, podczas gdy druga grupa będzie otrzymywać lamotryginę w dawce 100-400 mg dziennie w monoterapii. Wizyty studyjne będą miały miejsce na początku badania oraz w 1, 2, 4, 6 i 8 tygodniu. Stan psychiczny zostanie oceniony na podstawie wywiadu, a informacje dotyczące objawów depresji i hipomanii zostaną uzyskane specjalnie za pomocą skal klinicznych. Ogólna jakość życia zostanie oceniona na początku badania iw punkcie końcowym przy użyciu zwalidowanego narzędzia. Wymienione zostaną zdarzenia niepożądane, w tym zmiana nastroju w manię lub hipomanię. Punkt końcowy badania wystąpi w 8. tygodniu lub jeśli pacjent zostanie wycofany z badania z powodu braku odpowiedzi, zdarzeń niepożądanych lub z innych powodów.

Pacjenci, którzy spełniają określone w protokole kryteria odpowiedzi na leczenie, otrzymają możliwość kontynuowania przypisanego im leczenia podczas 44-tygodniowej fazy badania podtrzymującego. Uczestnicy będą oceniani co 4 tygodnie w tym okresie badania. Podczas każdej wizyty zbierane będą informacje dotyczące objawów depresji, manii lub hipomanii, ogólnego stanu psychicznego oraz zdarzeń niepożądanych. Przestrzeganie zaleceń lekarskich będzie oceniane podczas każdej wizyty. Ocena jakości życia, badanie fizykalne i pomiary laboratoryjne zostaną przeprowadzone w punkcie końcowym.

STRESZCZENIE: Jest to 52-tygodniowe badanie skuteczności i bezpieczeństwa lamotryginy i leku przeciwdepresyjnego w porównaniu z monoterapią lamotryginą w leczeniu dużej depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II, którzy nie zareagowali na leczenie przeciwdepresyjne. Badanie obejmuje 4 fazy: badanie przesiewowe, włączenie do badania, leczenie doraźne oraz leczenie podtrzymujące.

Rozpoznanie choroby afektywnej dwubiegunowej typu II zostanie potwierdzone wywiadem klinicznym, zgodnie z kryteriami DSM-IV-TR. Obecność i nasilenie objawów depresyjnych zostaną ocenione za pomocą Skali Oceny Depresji Montgomery-Asberg (MADRS). Do badania kwalifikują się osoby z potwierdzoną chorobą afektywną dwubiegunową typu II, wynikiem MADRS co najmniej 18 i bez kryteriów wykluczenia. Osoby, które wyrażą pisemną świadomą zgodę, przejdą do fazy przesiewowej. Podczas fazy przesiewowej zostaną zebrane informacje demograficzne, w tym wiek, pochodzenie etniczne, historia psychiatryczna i medyczna, rodzinna historia psychiatryczna oraz poprzednie badania leków. Rejestrowane będą objawy czynności życiowych i masa ciała, a także pobierane będą wyniki badań krwi pod kątem hematologii, chemii surowicy, glukozy na czczo, czynności tarczycy, analizy moczu, toksykologii moczu i testu ciążowego, jeśli to konieczne. Zostanie przeprowadzone badanie fizykalne. Zostaną zastosowane kliniczne skale oceny, w tym MADRS, Young Mania Rating Scale (YMRS) oraz Clinical Global Impression for Bipolar Disorder (CGI-BP) Severity and Change Scales. Leki psychotropowe niedozwolone w ramach protokołu zostaną zmniejszone i odstawione na okres co najmniej 5 okresów półtrwania przed wizytą wyjściową. Pacjenci, którzy nadal spełniają kryteria włączenia po fazie przesiewowej, zostaną losowo przydzieleni do badania leku podczas wizyty wyjściowej. Podczas wizyty początkowej powyższe skale oceny klinicznej zostaną ponownie podane. Jakość życia będzie mierzona za pomocą Kwestionariusza Jakości Życia, Przyjemności i Satysfakcji (QLESQ).

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup badawczych na początku badania. Osobom z pierwszego ramienia leczenia zostanie przepisana lamotrygina oprócz leku przeciwdepresyjnego, który przepisano im przed włączeniem do badania. Pacjenci w drugim ramieniu leczenia przerwą przyjmowanie leków przeciwdepresyjnych i otrzymają przepisaną monoterapię lamotryginą. Leczenie lamotryginą rozpocznie się od dawki 25 mg na dobę przez dwa tygodnie, następnie zwiększa się ją do 50 mg na dobę przez jeden tydzień, a następnie zwiększa do 100 mg na dobę. Dawkę można następnie zwiększać lub zmniejszać o 50-100 mg tygodniowo, według uznania badacza, pod warunkiem, że mieści się ona w określonym w protokole zakresie 100-400 mg na dobę. W przypadku pacjentów w ramieniu terapii skojarzonej dawka leku przeciwdepresyjnego pozostanie stała przez cały czas trwania badania. Leczenie będzie przepisywane w sposób otwarty, ale pacjenci będą oceniani przez badacza, który nie zna przypisania leczenia.

Wizyty studyjne dotyczące ostrej fazy leczenia będą miały miejsce na początku badania oraz w 1, 2, 4, 6 i 8 tygodniu. Podczas każdej wizyty pacjenci zostaną poddani przeglądowi badanych leków i innych metod leczenia, w tym liczenia tabletek. Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane. Obecność i nasilenie objawów będą oceniane podczas każdej wizyty za pomocą MADRS, YMRS i CGI-BP. Waga i parametry życiowe będą mierzone podczas każdej wizyty. W punkcie końcowym badania jakość życia zostanie ponownie oceniona za pomocą QLESQ, a pomiary laboratoryjne, w tym test ciążowy z surowicy, zostaną powtórzone. Punkt końcowy zostanie osiągnięty w 8. tygodniu badania lub jeśli uczestnik lub badacz wycofa uczestnika z jakiegokolwiek powodu.

Podstawową miarą wyniku dla ostrej fazy badania będzie zmiana nasilenia objawów depresyjnych, określona przez zmianę wyniku MADRS od wartości początkowej do punktu końcowego. Drugorzędowe wyniki będą obejmować wskaźniki odpowiedzi na leczenie (zdefiniowane jako 50% spadek wyniku MADRS); wskaźniki remisji (zdefiniowane jako wynik MADRS od 10 do 15 i mania zdefiniowana jako YMRS >16); częstość zdarzeń niepożądanych, mierzona na podstawie raportu pacjenta, oraz zmiany parametrów życiowych, masy ciała i pomiarów laboratoryjnych; poprawa jakości życia, determinowana zmianą wyników QLESQ; i wskaźniki ukończenia studiów.

Pacjenci, którzy spełnią kryteria remisji w punkcie końcowym ostrej fazy badania, otrzymają możliwość kontynuowania przypisanego im leczenia przez 44-tygodniową fazę podtrzymującą. Dawkę lamotryginy można dostosować według uznania badacza, ale musi ona pozostać w zakresie 100-400 mg na dobę. Nie można dokonywać modyfikacji dawki leku przeciwdepresyjnego u tych pacjentów w ramieniu terapii skojarzonej. Wizyty studyjne będą odbywać się co 4 tygodnie przez 44 tygodnie. Podczas każdej wizyty będą podawane MADRS, YMRS i CGI-BP; zostanie zmierzona waga i parametry życiowe; zdarzenia niepożądane zostaną zarejestrowane; zostanie przeprowadzony przegląd leków i liczby tabletek. QLESQ i pomiary laboratoryjne zostaną powtórzone w punkcie końcowym. Podstawowym wynikiem fazy badania podtrzymującego będzie czas przeżycia do wystąpienia epizodu depresji, manii lub hipomanii. Drugorzędowe miary wyniku będą obejmowały czas przeżycia w badaniu do wycofania z jakiegokolwiek powodu; częstotliwość i nasilenie działań niepożądanych; ogólny stan psychiatryczny określony na podstawie wyniku w CGI-BP; i jakość życia, określona na podstawie wyniku QLESQ.

Eksperymentalne aspekty badania obejmują zastosowanie lamotryginy i leków przeciwdepresyjnych w leczeniu depresji u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu II, ponieważ żaden z leków nie został dopuszczony do tego zastosowania przez kanadyjskie władze ds. zdrowia. Chociaż losowe przydzielanie pacjentów do grup badawczych można również uznać za podejście eksperymentalne, zarówno monoterapia lamotryginą, jak i połączenie lamotryginy z lekami przeciwdepresyjnymi są powszechnie stosowanymi podejściami w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu II w praktyce klinicznej.