血液和免疫系统癌症患者的化疗和无关供体干细胞移植

背景：

• 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 治疗恶性肿瘤的更广泛适用性的主要限制是缺乏合适的供体和治疗相关的毒性，包括延迟和不完全的免疫重建和移植物抗宿主病 (GVHD)。 基于供体嵌合体的快速建立对于最佳移植物抗肿瘤效应必不可少的理论，我们在降低强度的同种异体 HSCT 之前采用了靶向免疫耗竭化学疗法的策略。 我们打算以试点方式在人类白细胞抗原 (HLA) 匹配的无关供体的设置中研究这种方法。
• 在无关的供体移植环境中尚未建立明显优越的 GVHD 预防方案。 已报告的最佳结果是阿仑单抗加环孢菌素 [AC] 的组合以及他克莫司、甲氨蝶呤和西罗莫司 [TMS] 的组合。 这两种方案通过生物学上不同的机制起作用，并且可能对尚未得到充分研究的免疫重建产生明显不同的影响。 此外，这些方案均未使用美国国立卫生研究院 (NIH) 共识会议标准评估其对慢性 GVHD 的影响。 我们的目的是研究这两种方案在序贯靶向免疫耗竭化疗和来自 HLA 匹配的无关供体的低强度同种异体 HSCT 中对免疫重建和慢性 GVHD 的影响。

目标：

• 主要目标：

  1. 评估两种生物学上不同的 GVHD 预防方案 TMS 和 AC 对接受靶向免疫耗竭和来自 HLA 匹配无关供体的低强度同种异体 HSCT 的患者免疫重建的影响。 作为免疫重建综合评估的一部分，主要免疫学终点将是在移植后 3 个月通过互补决定区 3 (CDR3) 光谱分型确定分化簇 4 (CD4)+ T 细胞受体 V BETA 库。
  2. 评估这两种方案在这种情况下的总体安全性，由植入、急性 GVHD、早期和晚期治疗相关死亡率以及总体生存率决定。
  3. 使用新制定的 NIH 共识会议诊断和分期标准前瞻性地确定和监测慢性 GVHD 的发病率、器官严重程度和总体严重程度，并初步验证这些工具在临床实践和试验中的使用。
• 次要目标包括进一步评估免疫重建、研究移植动力学以及评估接受较高剂量蒽环类药物治疗的长期和短期毒性患者

合格：

• 患有晚期或高危血液系统恶性肿瘤的成人（18-74 岁），包括急性髓性白血病 (AML)、急性淋巴细胞白血病 (ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS)、慢性淋巴细胞白血病 (CLL)、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)、缺乏合适的 HLA 匹配同胞的霍奇金淋巴瘤 (HL)、慢性粒细胞白血病 (CML)、多发性骨髓瘤和骨髓增生性疾病 (MPD)。
• 通过国家骨髓捐赠计划确定的高分辨率分型，无关捐赠者至少匹配 8 个等位基因中的 7 个（HLA-A、-B、-C 和 DRB1）。
• 预期寿命至少 3 个月，东部肿瘤协作组 (ECOG) 小于或等于 2 且主要器官功能相对正常。

设计：

• 患者将在移植前接受疾病特异性诱导化疗（依托泊苷、泼尼松、长春新碱、环磷酰胺和多柔比星（EPOCH-氟达拉滨 (F)/利妥昔单抗 (R) 或氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子 (FLAG)））控制和免疫耗竭。 如果疾病得到控制（大于部分反应 (PR)）并且达到了免疫耗竭目标，患者可能会放弃诱导化疗并转而接受移植预处理方案。
• 所有患者将接受相同的预处理方案，包括环磷酰胺 1200 mg/m(2)/天静脉注射 (IV) 4 天和氟达拉滨 30 mg/m(2)/天 4 天。

• 患者将根据 HLA 匹配程度进行分层，并在入组时随机分配至两种 GHVD 预防方案之一：

  • 第 1 组：他克莫司在干细胞移植 (SCT) 前 3 天开始，持续 6 个月，加上甲氨蝶呤在 SCT 后第 1、3、6 和 11 天，加上西罗莫司在 SCT 前 3 天开始并持续 6 个月在 SCT 之后。
  • 第 2 组：从 SCT 前 8 天开始，持续 4 天的阿仑单抗，加上从 SCT 前 1 天开始并持续 6 个月的环孢菌素。
• 最多 105 名患者将被招募并随机分配到两组，以便每组产生 44 名患者（总共 88 名患者），他们能够评估严重慢性 GVHD 的发展。