Kemoterapi og ikke-relateret donor-stamcelletransplantation til patienter med kræft i blodet og immunsystemet

Baggrund:

• De største begrænsninger for den bredere anvendelighed af allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) til behandling af maligniteter er mangel på egnede donorer og terapirelaterede toksiciteter, som omfatter forsinket og ufuldstændig immunrekonstitution og graft-versus-host-sygdom (GVHD). Baseret på teorien om, at den hurtige etablering af donor-kimerisme var afgørende for en optimal graft-versus-tumor-effekt, har vi anvendt en strategi med målrettet immundepleterende kemoterapi forud for reduceret intensitet allogen HSCT. Det er vores hensigt at undersøge denne tilgang i opstillingen af ​​humane leukocyt-antigen (HLA)-matchede ikke-relaterede donorer på en pilot måde.
• Et klart overlegent GVHD-profylakseregime er ikke blevet etableret i den ikke-beslægtede donortransplantation. De bedste resultater, der er blevet rapporteret, er med kombinationen af ​​alemtuzumab plus cyclosporin [AC] og kombinationen af ​​tacrolimus, methotrexat og sirolimus [TMS]. Disse to regimer virker ved mekanismer, der er biologisk adskilte og potentielt har markant forskellige virkninger på immunrekonstitution, som ikke er blevet grundigt undersøgt. Derudover er ingen af ​​disse regimer blevet vurderet for deres virkning på kronisk GVHD ved hjælp af National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference Criteria. Det er vores hensigt at studere de virkninger, som disse to regimer har på immunrekonstitution og kronisk GVHD i indstillingen sekventiel målrettet immundepleterende kemoterapi og reduceret intensitet allogen HSCT fra HLA-matchede ikke-relaterede donorer.

Mål:

• Primære mål:

  1. at vurdere virkningerne af to biologisk adskilte GVHD-profylakseregimer, TMS og AC, på immunrekonstitution hos patienter, der modtager målrettet immundepletering og reduceret intensitet allogen HSCT fra HLA-matchede ikke-relaterede donorer. Som en del af en omfattende vurdering af immunrekonstitution vil det primære immunologiske endepunkt være bestemmelsen af ​​cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-cellereceptor V BETA-repertoire ved komplementaritetsbestemmende region 3 (CDR3) spektratypning 3 måneder efter transplantation.
  2. at vurdere den overordnede sikkerhed af disse to regimer i denne indstilling, som bestemt af engraftment, akut GVHD, tidlig og sen behandlingsrelateret dødelighed og samlet overlevelse.
  3. at bestemme og overvåge forekomst, organsværhedsgrad og overordnet sværhedsgrad af kronisk GVHD prospektivt ved hjælp af den nyudviklede NIH Consensus Conference-diagnose og iscenesættelseskriterier og foreløbig validere disse værktøjer til brug i klinisk praksis og forsøg.
• Sekundære mål omfatter yderligere vurdering af immunrekonstitution, undersøgelse af engraftment-kinetik og vurdering af de patienter, der får højere doser af antracykliner for lang- og korttidstoksicitet.

Berettigelse:

• Voksne (18-74 år) med fremskredne eller højrisiko hæmatologiske maligniteter, herunder akut myeloid leukæmi (AML), akut lymfatisk leukæmi (ALL), myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk lymfatisk leukæmi (CLL), non-hodgkin lymfom (NHL), hodgkin lymfom (HL), kronisk myelogen leukæmi (CML), myelomatose og myeloproliferativ lidelse (MPD), som mangler en passende HLA-matchet søskende.
• En ikke-beslægtet donor matchede ved minimum 7 af 8 alleler (HLA-A,-B,-C og DRB1) ved højopløsningstypning, identificeret gennem National Marrow Donor Program.
• Forventet levetid på mindst 3 måneder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mindre end eller lig med 2 og relativt normale hovedorganfunktioner.

Design:

• Patienter vil modtage sygdomsspecifik induktionskemoterapi (etoposid, prednison, vincristin, cyclophosphamid og doxorubicin (EPOCH-fludarabin (F)/rituximab (R) eller fludarabin, cytarabin og granulocytkolonistimulerende faktor (FLAG)) før transplantation for sygdom kontrol og immundepletion. Hvis sygdommen er kontrolleret (større end delvis respons (PR)), og målene for immundepletering er nået, kan patienter undlade induktionskemoterapi og gå videre til transplantationskonditioneringsregimen.
• Alle patienter vil modtage et identisk konditioneringsregime bestående af cyclophosphamid 1200 mg/m(2)/dag intravenøst ​​(IV) i 4 dage og fludarabin 30 mg/m(2)/dag i 4 dage.

• Patienterne vil blive stratificeret i henhold til graden af ​​HLA-match og randomiseret på tidspunktet for indskrivning til en af ​​to GHVD-profylakseregimer:

  • Gruppe 1: Tacrolimus, der starter 3 dage før stamcelletransplantation (SCT), og fortsætter i 6 måneder, plus methotrexat på dag 1, 3, 6 og 11 efter SCT, plus sirolimus, der starter 3 dage før SCT og fortsætter i 6 måneder efter SCT.
  • Gruppe 2: Alemtuzumab i 4 dage startende 8 dage før SCT, plus cyclosporin starter 1 dag før SCT og fortsætter i 6 måneder.
• Maksimalt 105 patienter vil blive indrulleret og tilfældigt fordelt til de to arme for at give 44 patienter pr. arm (i alt 88 patienter), som er i stand til at blive evalueret for udvikling af svær kronisk GVHD.