Chemotherapie en niet-gerelateerde donorstamceltransplantatie voor patiënten met kanker van het bloed en het immuunsysteem

Achtergrond:

• De belangrijkste beperkingen van de bredere toepasbaarheid van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) voor de behandeling van maligniteiten zijn het ontbreken van geschikte donoren en therapiegerelateerde toxiciteiten, waaronder vertraagde en onvolledige immuunreconstitutie en graft-versus-host-ziekte (GVHD). Op basis van de theorie dat de snelle vestiging van donorchimerisme essentieel was voor een optimaal graft-versus-tumoreffect, hebben we een strategie toegepast van gerichte immuunafbrekende chemotherapie voorafgaand aan allogene HSCT met verminderde intensiteit. Het is onze bedoeling om deze aanpak te onderzoeken in de setting van humaan leukocyten-antigeen (HLA)-gematchte niet-verwante donoren op een pilot-manier.
• Een duidelijk superieur GVHD-profylaxeregime is niet vastgesteld in de setting van niet-gerelateerde donortransplantatie. De beste resultaten die zijn gerapporteerd zijn met de combinatie van alemtuzumab plus cyclosporine [AC] en de combinatie van tacrolimus, methotrexaat en sirolimus [TMS]. Deze twee regimes werken door mechanismen die biologisch verschillend zijn en potentieel duidelijk verschillende effecten hebben op de reconstitutie van het immuunsysteem die niet goed zijn bestudeerd. Bovendien is geen van deze regimes beoordeeld op hun effecten op chronische GVHD met behulp van de National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference Criteria. Het is onze bedoeling om de effecten te bestuderen die deze twee regimes hebben op immuunreconstitutie en chronische GVHD in de setting van sequentiële gerichte immuunafbrekende chemotherapie en allogene HSCT met verminderde intensiteit van HLA-gematchte niet-verwante donoren.

Doelstellingen:

• Primaire doelen:

  1. om de effecten te beoordelen van twee biologisch verschillende GVHD-profylaxeregimes, TMS en AC, op immuunreconstitutie bij patiënten die gerichte immuundepletie en allogene HSCT met verminderde intensiteit krijgen van HLA-gematchte niet-verwante donoren. Als onderdeel van een uitgebreide beoordeling van immuunreconstitutie, zal het primaire immunologische eindpunt de bepaling van cluster van differentiatie 4 (CD4) + T-celreceptor V BETA-repertoire zijn door complementariteitsbepalende regio 3 (CDR3) spectratypering 3 maanden na transplantatie.
  2. om de algehele veiligheid van deze twee regimes in deze setting te beoordelen, zoals bepaald door enting, acute GVHD, vroege en late behandelingsgerelateerde mortaliteit en algehele overleving.
  3. om incidentie, orgaanernst en algehele ernst van chronische GVHD prospectief te bepalen en te monitoren met behulp van de nieuw ontwikkelde NIH Consensus Conference-diagnose- en stadiëringscriteria en deze tools voorlopig te valideren voor gebruik in de klinische praktijk en proeven.
• Secundaire doelstellingen zijn onder meer verdere beoordeling van immuunreconstitutie, studie van implantatiekinetiek en beoordeling van patiënten die hogere doses antracyclines krijgen voor toxiciteit op lange en korte termijn

Geschiktheid:

• Volwassenen (18-74 jaar) met hematologische maligniteiten in een gevorderd stadium of met een hoog risico, waaronder acute myeloïde leukemie (AML), acute lymfatische leukemie (ALL), myelodysplastisch syndroom (MDS), chronische lymfatische leukemie (CLL), non-hodgkinlymfoom (NHL), hodgkinlymfoom (HL), chronische myeloïde leukemie (CML), multipel myeloom en myeloproliferatieve stoornis (MPD) die geen geschikte HLA-gematchte broer of zus hebben.
• Een niet-verwante donor kwam overeen met minimaal 7 van de 8 allelen (HLA-A, -B, -C en DRB1) door typering met hoge resolutie, geïdentificeerd via het National Marrow Donor Program.
• Levensverwachting van ten minste 3 maanden, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) minder dan of gelijk aan 2 en relatief normale belangrijke orgaanfuncties.

Ontwerp:

• Patiënten krijgen ziektespecifieke inductiechemotherapie (etoposide, prednison, vincristine, cyclofosfamide en doxorubicine (EPOCH-fludarabine (F)/rituximab (R) of fludarabine, cytarabine en granulocytkoloniestimulerende factor (FLAG)) voorafgaand aan transplantatie voor ziekte controle en uitputting van het immuunsysteem. Als de ziekte onder controle is (meer dan gedeeltelijke respons (PR)) en de doelstellingen voor immuundepletie zijn bereikt, kunnen patiënten afzien van inductiechemotherapie en doorgaan naar het transplantatieconditioneringsregime.
• Alle patiënten krijgen een identiek conditioneringsregime bestaande uit cyclofosfamide 1200 mg/m(2)/dag intraveneus (IV) gedurende 4 dagen en fludarabine 30 mg/m(2)/dag gedurende 4 dagen.

• Patiënten worden gestratificeerd op basis van de mate van HLA-match en worden op het moment van inschrijving gerandomiseerd naar een van de twee GHVD-profylaxeregimes:

  • Groep 1: Tacrolimus vanaf 3 dagen vóór stamceltransplantatie (SCT) en voortgezet gedurende 6 maanden, plus methotrexaat op dag 1, 3, 6 en 11 na SCT, plus sirolimus vanaf 3 dagen vóór de SCT en voortgezet gedurende 6 maanden SCT volgen.
  • Groep 2: Alemtuzumab gedurende 4 dagen beginnend 8 dagen voor SCT, plus ciclosporine startend 1 dag voor SCT en voortgezet gedurende 6 maanden.
• Er zullen maximaal 105 patiënten worden ingeschreven en willekeurig worden toegewezen aan de twee armen om 44 patiënten per arm (88 patiënten in totaal) op te leveren die kunnen worden beoordeeld op de ontwikkeling van ernstige chronische GVHD.