Kjemoterapi og urelatert donorstamcelletransplantasjon for pasienter med kreft i blodet og immunsystemet

Bakgrunn:

• De største begrensningene for den bredere anvendeligheten av allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) for behandling av maligniteter er mangel på egnede donorer og terapirelaterte toksisiteter som inkluderer forsinket og ufullstendig immunrekonstitusjon og graft-versus-host-sykdom (GVHD). Basert på teorien om at den raske etableringen av donorkimerisme var avgjørende for en optimal graft-versus-tumor-effekt, har vi brukt en strategi for målrettet immundepleterende kjemoterapi før allogen HSCT med redusert intensitet. Det er vår intensjon å undersøke denne tilnærmingen i setting av humant leukocytt-antigen (HLA)-matchede urelaterte donorer på en pilot måte.
• Et klart overlegent GVHD-profylakseregime er ikke etablert i urelaterte donortransplantasjoner. De beste resultatene som er rapportert er med kombinasjonen av alemtuzumab pluss ciklosporin [AC] og kombinasjonen av takrolimus, metotreksat og sirolimus [TMS]. Disse to regimene fungerer ved mekanismer som er biologisk forskjellige og potensielt har markant forskjellige effekter på immunrekonstitusjon som ikke er godt studert. I tillegg har ingen av disse regimene blitt vurdert for deres effekter på kronisk GVHD ved bruk av National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference Criteria. Det er vår intensjon å studere effektene som disse to regimene har på immunrekonstitusjon og kronisk GVHD i sekvensiell målrettet immundepleterende kjemoterapi og allogen HSCT med redusert intensitet fra HLA-matchede urelaterte givere.

Mål:

• Primære mål:

  1. å vurdere effekten av to biologisk distinkte GVHD-profylakseregimer, TMS og AC, på immunrekonstitusjon hos pasienter som mottar målrettet immundeplesjon og redusert intensitet allogen HSCT fra HLA-matchede urelaterte givere. Som en del av en omfattende vurdering av immunrekonstitusjon, vil det primære immunologiske endepunktet være bestemmelsen av cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-cellereseptor V BETA-repertoar ved komplementaritetsbestemmende region 3 (CDR3) spektratyping 3 måneder etter transplantasjon.
  2. å vurdere den generelle sikkerheten til disse to regimene i denne innstillingen, bestemt av engraftment, akutt GVHD, tidlig og sen behandlingsrelatert dødelighet og total overlevelse.
  3. å bestemme og overvåke forekomst, organalvorlighetsgrad og generell alvorlighetsgrad av kronisk GVHD prospektivt ved å bruke den nyutviklede NIH Consensus Conference-diagnose og iscenesettelseskriterier og foreløpig validere disse verktøyene for bruk i klinisk praksis og studier.
• Sekundære mål inkluderer ytterligere vurdering av immunrekonstitusjon, studier av engraftment-kinetikk og vurdering av de pasientene som får høyere doser av antracykliner for lang- og korttidstoksisitet.

Kvalifisering:

• Voksne (18-74 år) med avanserte eller høyrisiko hematologiske maligniteter inkludert akutt myeloid leukemi (AML), akutt lymfatisk leukemi (ALL), myelodysplastisk syndrom (MDS), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), non-hodgkin lymfom (NHL), hodgkin lymfom (HL), kronisk myelogen leukemi (CML), multippelt myelom og myeloproliferativ lidelse (MPD) som mangler et passende HLA-matchet søsken.
• En urelatert donor matchet ved minimum 7 av 8 alleler (HLA-A,-B,-C og DRB1) ved høyoppløselig typing, identifisert gjennom National Marrow Donor Program.
• Forventet levealder på minst 3 måneder, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mindre enn eller lik 2 og relativt normale hovedorganfunksjoner.

Design:

• Pasienter vil motta sykdomsspesifikk induksjonskjemoterapi (etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid og doksorubicin (EPOCH-fludarabin (F)/rituximab (R) eller fludarabin, cytarabin og granulocyttkolonistimulerende faktor (FLAG)) før transplantasjon for sykdom kontroll og immundeplesjon. Hvis sykdommen er kontrollert (større enn delvis respons (PR)) og målene for immundeplesjon er nådd, kan pasienter gi avkall på induksjonskjemoterapi og gå videre til transplantasjonsbehandlingsregimet.
• Alle pasienter vil få et identisk kondisjoneringsregime bestående av cyklofosfamid 1200 mg/m(2)/dag intravenøst ​​(IV) i 4 dager og fludarabin 30 mg/m(2)/dag i 4 dager.

• Pasienter vil bli stratifisert i henhold til grad av HLA-match og randomisert ved registreringstidspunktet til ett av to GHVD-profylakseregimer:

  • Gruppe 1: Takrolimus som starter 3 dager før stamcelletransplantasjon (SCT), og fortsetter i 6 måneder, pluss metotreksat på dag 1, 3, 6 og 11 etter SCT, pluss sirolimus som starter 3 dager før SCT og fortsetter i 6 måneder etter SCT.
  • Gruppe 2: Alemtuzumab i 4 dager med start 8 dager før SCT, pluss ciklosporin som starter 1 dag før SCT og fortsetter i 6 måneder.
• Maksimalt 105 pasienter vil bli registrert og tilfeldig fordelt til de to armene for å gi 44 pasienter per arm (totalt 88 pasienter) som kan evalueres for utvikling av alvorlig kronisk GVHD.