Chemoterapie a nepříbuzná transplantace dárcovských kmenových buněk pro pacienty s rakovinou krve a imunitního systému

Pozadí:

• Hlavními omezeními širší použitelnosti alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) pro léčbu malignit jsou nedostatek vhodných dárců a toxicita související s terapií, která zahrnuje opožděnou a neúplnou imunitní rekonstituci a reakci štěpu proti hostiteli (GVHD). Na základě teorie, že rychlé nastolení dárcovského chimérismu bylo zásadní pro optimální účinek štěpu proti nádoru, jsme použili strategii cílené imunodepleční chemoterapie před alogenní HSCT se sníženou intenzitou. Naším záměrem je pilotně prozkoumat tento přístup v nastavení nepříbuzných dárců se shodnými lidskými leukocytárními antigeny (HLA).
• Jasně lepší režim profylaxe GVHD nebyl stanoven v podmínkách transplantace nepříbuzného dárce. Nejlepší výsledky, které byly hlášeny, jsou s kombinací alemtuzumab plus cyklosporin [AC] a kombinací takrolimu, methotrexátu a sirolimu [TMS]. Tyto dva režimy fungují mechanismy, které jsou biologicky odlišné a potenciálně mají výrazně odlišné účinky na imunitní rekonstituci, které nebyly dobře studovány. Navíc žádný z těchto režimů nebyl hodnocen z hlediska jejich účinků na chronickou GVHD pomocí kritérií konsensuální konference National Institutes of Health (NIH). Naším záměrem je studovat účinky, které mají tyto dva režimy na imunitní rekonstituci a chronickou GVHD v nastavení sekvenční cílené imunodepleční chemoterapie a alogenní HSCT se sníženou intenzitou od nepříbuzných dárců odpovídajících HLA.

Cíle:

• Primární cíle:

  1. k posouzení účinků dvou biologicky odlišných režimů profylaxe GVHD, TMS a AC, na imunitní rekonstituci u pacientů, kteří dostávají cílenou imunitní depleci a alogenní HSCT se sníženou intenzitou od nepříbuzných dárců se shodou s HLA. Jako součást komplexního hodnocení imunitní rekonstituce bude primárním imunologickým koncovým bodem stanovení shluku diferenciace 4 (CD4)+ repertoáru T buněčných receptorů V BETA pomocí spektratypizace oblasti 3 určující komplementaritu (CDR3) 3 měsíce po transplantaci.
  2. k posouzení celkové bezpečnosti těchto dvou režimů v tomto nastavení, jak je určeno přihojením, akutní GVHD, časnou a pozdní mortalitou související s léčbou a celkovým přežitím.
  3. určit a monitorovat incidenci, orgánovou závažnost a celkovou závažnost chronické GVHD prospektivně pomocí nově vyvinutých diagnostických a stagingových kritérií NIH Consensus Conference a předběžně ověřit tyto nástroje pro použití v klinické praxi a studiích.
• Sekundární cíle zahrnují další hodnocení imunitní rekonstituce, studium kinetiky přihojení a hodnocení těch pacientů, kteří dostávají vyšší dávky antracyklinů na dlouhodobou a krátkodobou toxicitu.

Způsobilost:

• Dospělí (18–74 let) s pokročilými nebo vysoce rizikovými hematologickými malignitami včetně akutní myeloidní leukémie (AML), akutní lymfocytární leukémie (ALL), myelodysplastického syndromu (MDS), chronické lymfocytární leukémie (CLL), non-Hodgkinského lymfomu (NHL), Hodgkinův lymfom (HL), chronická myeloidní leukémie (CML), mnohočetný myelom a myeloproliferativní porucha (MPD), u kterých chybí vhodný sourozenec odpovídající HLA.
• Nepříbuzný dárce se shodoval minimálně v 7 z 8 alel (HLA-A,-B,-C a DRB1) typizací s vysokým rozlišením, identifikované prostřednictvím Národního programu dárců dřeně.
• Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menší nebo rovna 2 a relativně normální funkce hlavních orgánů.

Design:

• Pacienti dostanou před transplantací pro onemocnění specifickou indukční chemoterapii (etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid a doxorubicin (EPOCH-fludarabin (F)/rituximab (R) nebo fludarabin, cytarabin a faktor stimulující kolonie granulocytů (FLAG)) kontrola a imunitní vyčerpání. Pokud je onemocnění pod kontrolou (větší než částečná odpověď (PR)) a byly splněny cíle imunitní deplece, pacienti mohou upustit od indukční chemoterapie a přejít na režim přípravy transplantace.
• Všichni pacienti budou dostávat stejný přípravný režim sestávající z cyklofosfamidu 1200 mg/m(2)/den intravenózně (IV) po dobu 4 dnů a fludarabinu 30 mg/m(2)/den po dobu 4 dnů.

• Pacienti budou stratifikováni podle stupně shody HLA a randomizováni v době zařazení do jednoho ze dvou režimů profylaxe GHVD:

  • Skupina 1: Takrolimus začínající 3 dny před transplantací kmenových buněk (SCT) a pokračující po dobu 6 měsíců, plus methotrexát ve dnech 1, 3, 6 a 11 po SCT, plus sirolimus začínající 3 dny před SCT a pokračující po dobu 6 měsíců po SCT.
  • Skupina 2: Alemtuzumab po dobu 4 dnů začínající 8 dní před SCT, plus cyklosporin začínající 1 den před SCT a pokračující po dobu 6 měsíců.
• Maximálně 105 pacientů bude zařazeno a náhodně rozděleno do dvou ramen, aby bylo získáno 44 pacientů na rameno (celkem 88 pacientů), kteří mohou být hodnoceni z hlediska rozvoje těžké chronické GVHD.