Quimioterapia e transplante de células-tronco de doadores não relacionados para pacientes com câncer do sangue e do sistema imunológico

Fundo:

• As principais limitações para a aplicabilidade mais ampla do transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) para o tratamento de doenças malignas são a falta de doadores adequados e toxicidades relacionadas à terapia, que incluem reconstituição imune atrasada e incompleta e doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Com base na teoria de que o rápido estabelecimento do quimerismo do doador era essencial para um efeito enxerto versus tumor ideal, empregamos uma estratégia de quimioterapia de depleção imunológica direcionada antes do TCTH alogênico de intensidade reduzida. É nossa intenção investigar essa abordagem no cenário de doadores não aparentados compatíveis com antígeno leucocitário humano (HLA) de maneira piloto.
• Um regime de profilaxia claramente superior para GVHD não foi estabelecido no cenário de transplante de doadores não aparentados. Os melhores resultados relatados são com a combinação de alemtuzumab mais ciclosporina [AC] e a combinação de tacrolimus, metotrexato e sirolimus [TMS]. Esses dois regimes funcionam por mecanismos biologicamente distintos e potencialmente têm efeitos marcadamente diferentes na reconstituição imune que não foram bem estudados. Além disso, nenhum desses regimes foi avaliado quanto aos seus efeitos na GVHD crônica usando os Critérios da Conferência de Consenso do National Institutes of Health (NIH). É nossa intenção estudar os efeitos que esses dois regimes têm sobre a reconstituição imune e GVHD crônica no cenário de quimioterapia de depleção imunológica direcionada sequencial e HSCT alogênico de intensidade reduzida de doadores não aparentados com HLA compatível.

Objetivos.

• Objetivos primários:

  1. avaliar os efeitos de dois regimes profiláticos de GVHD biologicamente distintos, TMS e AC, na reconstituição imune em pacientes que receberam depleção imunológica direcionada e HSCT alogênico de intensidade reduzida de doadores não aparentados com HLA compatível. Como parte de uma avaliação abrangente da reconstituição imunológica, o endpoint imunológico primário será a determinação do repertório do receptor V BETA de células T do grupo de diferenciação 4 (CD4)+ por espectrotipagem da região determinante de complementaridade 3 (CDR3) 3 meses após o transplante.
  2. para avaliar a segurança geral desses dois regimes nesse cenário, conforme determinado pelo enxerto, DECH aguda, mortalidade precoce e tardia relacionada ao tratamento e sobrevida geral.
  3. para determinar e monitorar a incidência, a gravidade do órgão e a gravidade geral da GVHD crônica prospectivamente usando o recém-desenvolvido diagnóstico da NIH Consensus Conference e critérios de estadiamento e validar preliminarmente essas ferramentas para uso na prática clínica e em ensaios.
• Os objetivos secundários incluem avaliação adicional da reconstituição imune, estudo da cinética do enxerto e avaliação dos pacientes que recebem doses mais altas de antraciclinas para toxicidades de longo e curto prazo

Elegibilidade:

• Adultos (18-74 anos) com malignidades hematológicas avançadas ou de alto risco, incluindo leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (ALL), síndrome mielodisplásica (MDS), leucemia linfocítica crônica (LLC), linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de Hodgkin (LH), leucemia mielóide crônica (CML), mieloma múltiplo e distúrbio mieloproliferativo (MPD) que não possuem um irmão compatível com HLA adequado.
• Um doador não aparentado compatível com um mínimo de 7 dos 8 alelos (HLA-A,-B,-C e DRB1) por tipagem de alta resolução, identificado por meio do Programa Nacional de Doadores de Medula.
• Expectativa de vida de pelo menos 3 meses, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) menor ou igual a 2 e funções dos principais órgãos relativamente normais.

Projeto:

• Os pacientes receberão quimioterapia de indução específica da doença (etoposido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida e doxorrubicina (EPOCH-fludarabina (F)/rituximabe (R) ou fludarabina, citarabina e fator estimulante de colônia de granulócitos (FLAG)) antes do transplante para doença controle e depleção imune. Se a doença estiver controlada (resposta maior do que parcial (RP)) e os objetivos de depleção imune forem alcançados, os pacientes podem renunciar à quimioterapia de indução e avançar para o regime de condicionamento do transplante.
• Todos os pacientes receberão um regime de condicionamento idêntico que consiste em ciclofosfamida 1200 mg/m(2)/dia intravenoso (IV) por 4 dias e fludarabina 30 mg/m(2)/dia por 4 dias.

• Os pacientes serão estratificados de acordo com o grau de compatibilidade de HLA e randomizados no momento da inscrição para um dos dois regimes de profilaxia de GHVD:

  • Grupo 1: Tacrolimus começando 3 dias antes do transplante de células-tronco (SCT) e continuando por 6 meses, mais metotrexato nos dias 1, 3, 6 e 11 pós-SCT, mais sirolimus começando 3 dias antes do SCT e continua por 6 meses seguinte SCT.
  • Grupo 2: Alentuzumabe por 4 dias começando 8 dias antes do SCT, mais ciclosporina começando 1 dia antes do SCT e continuando por 6 meses.
• Um máximo de 105 pacientes serão inscritos e designados aleatoriamente para os dois braços, a fim de produzir 44 pacientes por braço (88 pacientes no total) que podem ser avaliados quanto ao desenvolvimento de GVHD crônica grave.