Chemioterapia i transplantacja komórek macierzystych od niespokrewnionych dawców u pacjentów z nowotworami krwi i układu odpornościowego

Tło:

• Głównymi ograniczeniami szerszego zastosowania allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) w leczeniu nowotworów złośliwych jest brak odpowiednich dawców i toksyczność związana z terapią, która obejmuje opóźnioną i niepełną rekonstytucję immunologiczną oraz chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD). Opierając się na teorii, że szybkie ustanowienie chimeryzmu dawcy było niezbędne dla optymalnego efektu przeszczep przeciwko nowotworowi, zastosowaliśmy strategię ukierunkowanej chemioterapii niszczącej odporność przed allogenicznym HSCT o zmniejszonej intensywności. Naszym zamiarem jest zbadanie tego podejścia w warunkach niespokrewnionych dawców dobranych pod względem ludzkich leukocytów i antygenów (HLA) w sposób pilotażowy.
• Wyraźnie lepszy schemat profilaktyki GVHD nie został ustalony w warunkach przeszczepu niespokrewnionego dawcy. Najlepsze wyniki odnotowano w przypadku połączenia alemtuzumabu z cyklosporyną [AC] oraz połączenia takrolimusu, metotreksatu i sirolimusu [TMS]. Te dwa schematy działają na podstawie mechanizmów, które są biologicznie odrębne i potencjalnie mają znacząco odmienny wpływ na rekonstytucję immunologiczną, które nie zostały dobrze zbadane. Ponadto żaden z tych schematów nie został oceniony pod kątem ich wpływu na przewlekłą GVHD przy użyciu kryteriów konsensusu konferencji National Institutes of Health (NIH). Naszym zamiarem jest zbadanie wpływu, jaki te dwa schematy mają na rekonstytucję immunologiczną i przewlekłą GVHD w ustawieniu sekwencyjnej ukierunkowanej chemioterapii osłabiającej odporność i allogenicznego HSCT o zmniejszonej intensywności od niespokrewnionych dawców dobranych pod względem HLA.

Cele:

• Główne cele:

  1. w celu oceny wpływu dwóch biologicznie różnych schematów profilaktyki GVHD, TMS i AC, na rekonstytucję immunologiczną u pacjentów otrzymujących ukierunkowany spadek odporności i allogeniczny HSCT o zmniejszonej intensywności od niespokrewnionych dawców dobranych pod względem HLA. W ramach kompleksowej oceny rekonstytucji immunologicznej pierwszorzędowym immunologicznym punktem końcowym będzie określenie klastra różnicowania 4 (CD4)+ repertuaru receptora limfocytów T V BETA poprzez spektratypowanie regionu 3 determinującego komplementarność (CDR3) 3 miesiące po przeszczepie.
  2. aby ocenić ogólne bezpieczeństwo tych dwóch schematów w tym ustawieniu, określone przez wszczepienie, ostrą GVHD, wczesną i późną śmiertelność związaną z leczeniem oraz całkowite przeżycie.
  3. w celu określenia i monitorowania częstości występowania, ciężkości narządów i ogólnej ciężkości przewlekłej GVHD prospektywnie przy użyciu nowo opracowanych kryteriów diagnozy i stopnia zaawansowania konferencji NIH Consensus Conference oraz wstępnej walidacji tych narzędzi do użytku w praktyce klinicznej i próbach.
• Cele drugorzędne obejmują dalszą ocenę rekonstytucji immunologicznej, badanie kinetyki wszczepienia oraz ocenę pacjentów, którzy otrzymują większe dawki antracyklin z powodu długo- i krótkoterminowej toksyczności

Uprawnienia:

• Dorośli (18-74 lat) z zaawansowanymi lub wysokiego ryzyka nowotworami hematologicznymi, w tym z ostrą białaczką szpikową (AML), ostrą białaczką limfatyczną (ALL), zespołem mielodysplastycznym (MDS), przewlekłą białaczką limfocytową (PBL), chłoniakiem nieziarniczym (NHL), chłoniaka Hodgkina (HL), przewlekłej białaczki szpikowej (CML), szpiczaka mnogiego i zaburzenia mieloproliferacyjnego (MPD), którym brakuje odpowiedniego rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA.
• Niespokrewniony dawca dopasowany pod względem co najmniej 7 z 8 alleli (HLA-A, -B, -C i DRB1) za pomocą typowania w wysokiej rozdzielczości, zidentyfikowany w ramach National Marrow Donor Program.
• Oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące, grupa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mniejsza lub równa 2 i względnie prawidłowe funkcje głównych narządów.

Projekt:

• Pacjenci otrzymają chemioterapię indukcyjną specyficzną dla choroby (etopozyd, prednizon, winkrystyna, cyklofosfamid i doksorubicyna (EPOCH-fludarabina (F)/rytuksymab (R) lub fludarabina, cytarabina i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (FLAG)) przed przeszczepem z powodu choroby kontrola i spadek odporności. Jeśli choroba jest kontrolowana (większa niż odpowiedź częściowa (PR)) i osiągnięto cele obniżenia odporności, pacjenci mogą zrezygnować z chemioterapii indukcyjnej i przejść do schematu kondycjonowania przeszczepu.
• Wszyscy pacjenci otrzymają identyczny schemat kondycjonowania składający się z cyklofosfamidu 1200 mg/m2/dobę dożylnie (IV) przez 4 dni i fludarabiny 30 mg/m2/dobę przez 4 dni.

• Pacjenci zostaną podzieleni na straty według stopnia zgodności HLA i przydzieleni losowo w momencie włączenia do jednego z dwóch schematów profilaktyki GHVD:

  • Grupa 1: takrolimus rozpoczynający się 3 dni przed przeszczepem komórek macierzystych (SCT) i kontynuujący leczenie przez 6 miesięcy plus metotreksat w dniach 1, 3, 6 i 11 po SCT plus syrolimus rozpoczynający się 3 dni przed SCT i kontynuowany przez 6 miesięcy po SCT.
  • Grupa 2: Alemtuzumab przez 4 dni, rozpoczynając 8 dni przed SCT, plus cyklosporyna, rozpoczynając 1 dzień przed SCT i kontynuując przez 6 miesięcy.
• Maksymalnie 105 pacjentów zostanie włączonych i losowo przydzielonych do dwóch ramion, aby uzyskać 44 pacjentów na ramię (łącznie 88 pacjentów), których można ocenić pod kątem rozwoju ciężkiej przewlekłej GVHD.