Chemotherapie und nicht verwandte Spender-Stammzelltransplantation für Patienten mit Krebserkrankungen des Blutes und des Immunsystems

Hintergrund:

• Die Haupteinschränkungen für die breitere Anwendbarkeit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) zur Behandlung von Malignomen sind der Mangel an geeigneten Spendern und therapiebedingte Toxizitäten, zu denen eine verzögerte und unvollständige Immunrekonstitution und die Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) gehören. Basierend auf der Theorie, dass die schnelle Etablierung des Spender-Chimärismus für einen optimalen Graft-versus-Tumor-Effekt wesentlich ist, haben wir eine Strategie der gezielten immunschwächenden Chemotherapie vor der allogenen HSCT mit reduzierter Intensität angewendet. Wir beabsichtigen, diesen Ansatz im Rahmen von humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-passenden, nicht verwandten Spendern in einer Pilotphase zu untersuchen.
• Ein eindeutig überlegenes GVHD-Prophylaxeregime wurde in der Transplantationsumgebung von nicht verwandten Spendern nicht etabliert. Die besten berichteten Ergebnisse wurden mit der Kombination von Alemtuzumab plus Cyclosporin [AC] und der Kombination von Tacrolimus, Methotrexat und Sirolimus [TMS] erzielt. Diese beiden Schemata wirken nach Mechanismen, die biologisch unterschiedlich sind und möglicherweise deutlich unterschiedliche Wirkungen auf die Immunrekonstitution haben, die nicht gut untersucht wurden. Darüber hinaus wurde keines dieser Schemata anhand der Kriterien der Konsenskonferenz der National Institutes of Health (NIH) auf ihre Auswirkungen auf chronische GVHD untersucht. Es ist unsere Absicht, die Wirkungen zu untersuchen, die diese beiden Regime auf die Immunrekonstitution und chronische GVHD im Rahmen einer sequenziellen gezielten immunschwächenden Chemotherapie und einer allogenen HSCT mit reduzierter Intensität von HLA-abgestimmten, nicht verwandten Spendern haben.

Ziele:

• Hauptziele:

  1. zur Bewertung der Auswirkungen von zwei biologisch unterschiedlichen GVHD-Prophylaxeschemata, TMS und AC, auf die Immunrekonstitution bei Patienten, die eine gezielte Immundepletion und eine allogene HSCT mit reduzierter Intensität von HLA-passenden, nicht verwandten Spendern erhalten. Als Teil einer umfassenden Bewertung der Immunrekonstitution wird der primäre immunologische Endpunkt die Bestimmung des Cluster of Differentiation 4 (CD4)+ T-Zellrezeptor-V-BETA-Repertoires durch komplementaritätsbestimmende Region 3 (CDR3)-Spektratypisierung 3 Monate nach der Transplantation sein.
  2. um die Gesamtsicherheit dieser beiden Behandlungsschemata in diesem Setting zu beurteilen, bestimmt durch Transplantation, akute GVHD, frühe und späte behandlungsbedingte Mortalität und Gesamtüberleben.
  3. Bestimmung und Überwachung von Inzidenz, Organschweregrad und Gesamtschweregrad chronischer GVHD prospektiv unter Verwendung der neu entwickelten Diagnose- und Staging-Kriterien der NIH-Konsensuskonferenz und vorläufige Validierung dieser Instrumente für den Einsatz in der klinischen Praxis und in Studien.
• Zu den sekundären Zielen gehören die weitere Bewertung der Immunrekonstitution, die Untersuchung der Transplantationskinetik und die Bewertung der Patienten, die höhere Anthrazyklindosen wegen lang- und kurzfristiger Toxizität erhalten

Teilnahmeberechtigung:

• Erwachsene (18-74 Jahre) mit fortgeschrittenen oder Hochrisiko-hämatologischen Malignomen einschließlich akuter myeloischer Leukämie (AML), akuter lymphatischer Leukämie (ALL), myelodysplastischem Syndrom (MDS), chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), Hodgkin-Lymphom (HL), chronischer myeloischer Leukämie (CML), multiplem Myelom und myeloproliferativer Erkrankung (MPD), denen ein passendes HLA-Geschwister fehlt.
• Ein nicht verwandter Spender, der bei mindestens 7 von 8 Allelen (HLA-A, -B, -C und DRB1) durch hochauflösende Typisierung übereinstimmte, identifiziert durch das National Marrow Donor Program.
• Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kleiner oder gleich 2 und relativ normale Hauptorganfunktionen.

Design:

• Die Patienten erhalten vor der Transplantation eine krankheitsspezifische Induktionschemotherapie (Etoposid, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid und Doxorubicin (EPOCH-Fludarabin (F)/Rituximab (R) oder Fludarabin, Cytarabin und Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (FLAG)). Kontrolle und Immunschwäche. Wenn die Krankheit unter Kontrolle ist (größer als partielles Ansprechen (PR)) und die Ziele der Immundepletion erreicht wurden, können die Patienten auf die Induktionschemotherapie verzichten und mit dem Transplantationskonditionierungsschema fortfahren.
• Alle Patienten erhalten ein identisches Konditionierungsschema bestehend aus Cyclophosphamid 1200 mg/m(2)/Tag intravenös (IV) für 4 Tage und Fludarabin 30 mg/m(2)/Tag für 4 Tage.

• Die Patienten werden nach Grad der HLA-Übereinstimmung stratifiziert und zum Zeitpunkt der Aufnahme in eines von zwei GHVD-Prophylaxeschemata randomisiert:

  • Gruppe 1: Tacrolimus, beginnend 3 Tage vor der Stammzelltransplantation (SCT) und fortgesetzt für 6 Monate, plus Methotrexat an den Tagen 1, 3, 6 und 11 nach der SCT, plus Sirolimus, beginnend 3 Tage vor der SCT und fortgesetzt für 6 Monate nach SCT.
  • Gruppe 2: Alemtuzumab für 4 Tage, beginnend 8 Tage vor SCT, plus Ciclosporin, beginnend 1 Tag vor SCT und fortgesetzt für 6 Monate.
• Es werden maximal 105 Patienten aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip den beiden Armen zugeordnet, um 44 Patienten pro Arm (insgesamt 88 Patienten) zu erhalten, die auf die Entwicklung einer schweren chronischen GVHD untersucht werden können.