Kemoterápia és nem kapcsolódó donor őssejt-átültetés vér- és immunrendszeri rákos betegek számára

Háttér:

• Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) rosszindulatú daganatok kezelésében való szélesebb körű alkalmazhatóságának fő korlátai a megfelelő donorok hiánya és a terápiával összefüggő toxicitás, beleértve a késleltetett és nem teljes immunrekonstitúciót és a graft-versus-host betegséget (GVHD). Azon elmélet alapján, hogy a donor kimérizmus gyors kialakulása elengedhetetlen volt az optimális graft-versus-tumor hatáshoz, célzott immundepleting kemoterápiát alkalmaztunk a csökkentett intenzitású allogén HSCT előtt. Célunk, hogy ezt a megközelítést kísérleti jelleggel megvizsgáljuk humán leukocita-antigén (HLA)-egyeztetett, nem rokon donorok beállításában.
• Egyértelműen jobb GVHD profilaxist nem hoztak létre független donortranszplantációs környezetben. A legjobb eredményekről számoltak be az alemtuzumab és ciklosporin [AC] kombinációjával, valamint a takrolimusz, metotrexát és szirolimusz [TMS] kombinációjával. Ez a két kezelési mód olyan mechanizmusok alapján működik, amelyek biológiailag különböznek egymástól, és potenciálisan jelentősen eltérő hatást fejtenek ki az immunrendszer helyreállítására, amelyeket nem vizsgáltak jól. Ezen túlmenően, ezen kezelési rendek egyikét sem értékelték a krónikus GVHD-re gyakorolt ​​​​hatásuk tekintetében a National Institutes of Health (NIH) konszenzuskonferencia kritériumai alapján. Célunk, hogy tanulmányozzuk e két kezelési módnak az immunrendszer helyreállítására és a krónikus GVHD-re gyakorolt ​​​​hatását a szekvenciális célzott immundepleting kemoterápia és a csökkentett intenzitású allogén HSCT beállítása HLA-egyeztetett, nem rokon donoroktól.

Célok:

• Elsődleges célok:

  1. két biológiailag különböző GVHD profilaxis, a TMS és az AC hatásának felmérése az immunrendszer helyreállítására olyan betegeknél, akik célzott immunhiányos és csökkent intenzitású allogén HSCT-t kapnak HLA-vel nem rokon donoroktól. Az immunrekonstitúció átfogó értékelésének részeként az elsődleges immunológiai végpont a differenciálódó 4 (CD4)+ T-sejt receptor V BETA repertoár klaszterének meghatározása lesz a komplementaritást meghatározó régió 3 (CDR3) spektratipizálásával a transzplantáció után 3 hónappal.
  2. e két séma általános biztonságosságának felmérésére ebben a környezetben, amelyet a beültetés, az akut GVHD, a korai és késői kezeléssel összefüggő mortalitás és a teljes túlélés határozza meg.
  3. a krónikus GVHD előfordulásának, szervi súlyosságának és általános súlyosságának prospektív meghatározása és nyomon követése az újonnan kifejlesztett NIH Consensus Conference diagnózis- és stádiumkritériumainak felhasználásával, és előzetesen validálni ezeket az eszközöket a klinikai gyakorlatban és vizsgálatokban való használatra.
• A másodlagos célkitűzések közé tartozik az immunrendszer helyreállításának további értékelése, a beültetési kinetika tanulmányozása, valamint azon betegek felmérése, akik nagyobb adag antraciklineket kapnak hosszú és rövid távú toxicitás miatt.

Jogosultság:

• Felnőttek (18-74 év), akik előrehaladott vagy magas kockázatú hematológiai rosszindulatú daganatokban szenvednek, beleértve az akut mieloid leukémiát (AML), akut limfocitás leukémiát (ALL), mielodiszpláziás szindrómát (MDS), krónikus limfocitás leukémiát (CLL), non-hodgkin limfómát (NHL), hodgkin limfóma (HL), krónikus mielogén leukémia (CML), mielóma multiplex és mieloproliferatív rendellenesség (MPD), akiknél nincs megfelelő HLA-nak megfelelő testvér.
• Egy független donor 8 allélból legalább 7 (HLA-A,-B,-C és DRB1) megfelelt a nagy felbontású tipizálással, amelyet a National Marrow Donor Program azonosított.
• A várható élettartam legalább 3 hónap, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) kevesebb vagy egyenlő, mint 2 és viszonylag normális főbb szervi funkciók.

Tervezés:

• A betegek betegség-specifikus indukciós kemoterápiát kapnak (etopozid, prednizon, vinkrisztin, ciklofoszfamid és doxorubicin (EPOCH-fludarabine (F)/rituximab (R)) vagy fludarabin, citarabin és granulocita telep-stimuláló faktor (FLAG) előtt. kontroll és az immunrendszer kimerülése. Ha a betegség kontrollált (részlegesnél nagyobb válaszreakció (PR)) és az immundeplécióra vonatkozó célkitűzések teljesültek, a betegek lemondhatnak az indukciós kemoterápiáról, és áttérhetnek a transzplantációs kondicionáló sémára.
• Minden beteg azonos kondicionáló sémát kap, amely 1200 mg/m(2)/nap ciklofoszfamidból áll intravénásan (IV) 4 napon keresztül és 30 mg/m(2)/nap fludarabinból 4 napon keresztül.

• A betegeket a HLA-egyezés mértéke szerint osztályozzák, és a beiratkozáskor randomizálják a két GHVD profilaxis egyikébe:

  • 1. csoport: Takrolimusz az őssejt-transzplantáció (SCT) előtt 3 nappal kezdődően, és 6 hónapig folytatódik, plusz metotrexát az SCT utáni 1., 3., 6. és 11. napon, plusz szirolimusz az SCT előtt 3 nappal kezdődően és 6 hónapig folytatódik követve az SCT-t.
  • 2. csoport: Alemtuzumab 4 napig, 8 nappal az SCT előtt, plusz ciklosporin az SCT előtt 1 nappal kezdődően és 6 hónapig folytatva.
• Legfeljebb 105 beteget vonnak be és véletlenszerűen osztanak be a két karba, hogy karonként 44 olyan beteget kapjanak (összesen 88 beteg), akiknél értékelhető a súlyos krónikus GVHD kialakulása.