Kemoterapi och icke-relaterad donatorstamcellstransplantation för patienter med cancer i blodet och immunsystemet

Bakgrund:

• De största begränsningarna för den bredare tillämpbarheten av allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) för behandling av maligniteter är bristen på lämpliga donatorer och terapirelaterade toxiciteter som inkluderar försenad och ofullständig immunrekonstitution och graft-versus-host-sjukdom (GVHD). Baserat på teorin att den snabba etableringen av givarchimerism var avgörande för en optimal graft-versus-tumöreffekt, har vi använt en strategi för riktad immunutarmande kemoterapi före allogen HSCT med reducerad intensitet. Det är vår avsikt att undersöka detta tillvägagångssätt i inställningen av humant leukocyt-antigen (HLA)-matchade orelaterade donatorer på ett pilotsätt.
• En klart överlägsen GVHD-profylaxregim har inte fastställts för icke-relaterade donatortransplantationer. De bästa resultaten som har rapporterats är med kombinationen av alemtuzumab plus ciklosporin [AC] och kombinationen av takrolimus, metotrexat och sirolimus [TMS]. Dessa två regimer fungerar genom mekanismer som är biologiskt distinkta och potentiellt har markant olika effekter på immunrekonstitution som inte har studerats väl. Dessutom har ingen av dessa kurer bedömts för deras effekter på kronisk GVHD med hjälp av National Institutes of Health (NIH) Consensus Conference Criteria. Det är vår avsikt att studera effekterna som dessa två regimer har på immunrekonstitution och kronisk GVHD i inställningen sekventiell riktad immunnedbrytande kemoterapi och reducerad intensitet allogen HSCT från HLA-matchade icke-relaterade donatorer.

Mål:

• Primära mål:

  1. för att bedöma effekterna av två biologiskt distinkta GVHD-profylaxregimer, TMS och AC, på immunrekonstitution hos patienter som får målinriktad immunutarmning och allogen HSCT med reducerad intensitet från HLA-matchade icke-relaterade donatorer. Som en del av en omfattande bedömning av immunrekonstitution kommer det primära immunologiska effektmåttet att vara bestämning av cluster of differentiation 4 (CD4)+ T-cellsreceptor V BETA-repertoar genom komplementaritetsbestämning av region 3 (CDR3) spektratypning 3 månader efter transplantation.
  2. för att bedöma den övergripande säkerheten för dessa två regimer i denna miljö, som bestäms av engraftment, akut GVHD, tidig och sen behandlingsrelaterad mortalitet och total överlevnad.
  3. att bestämma och övervaka incidensen, organets svårighetsgrad och den övergripande svårighetsgraden av kronisk GVHD prospektivt med hjälp av den nyutvecklade NIH Consensus Conference-diagnos och stadieindelningskriterier och preliminärt validera dessa verktyg för användning i klinisk praxis och prövningar.
• Sekundära mål inkluderar ytterligare bedömning av immunrekonstitution, studie av engraftment kinetik och bedömning av de patienter som får högre doser av antracykliner för lång- och korttidstoxicitet

Behörighet:

• Vuxna (18-74 år) med avancerad eller högrisk hematologiska maligniteter inklusive akut myeloid leukemi (AML), akut lymfatisk leukemi (ALL), myelodysplastiskt syndrom (MDS), kronisk lymfatisk leukemi (KLL), non-hodgkin lymfom (NHL), hodgkin lymfom (HL), kronisk myelogen leukemi (KML), multipelt myelom och myeloproliferativ sjukdom (MPD) som saknar ett lämpligt HLA-matchat syskon.
• En icke-relaterad donator matchade minst 7 av 8 alleler (HLA-A,-B,-C och DRB1) genom högupplöst typning, identifierade genom National Marrow Donor Program.
• Förväntad livslängd på minst 3 månader, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) mindre än eller lika med 2 och relativt normala huvudorganfunktioner.

Design:

• Patienterna kommer att få sjukdomsspecifik induktionskemoterapi (etoposid, prednison, vinkristin, cyklofosfamid och doxorubicin (EPOCH-fludarabin (F)/rituximab (R) eller fludarabin, cytarabin och granulocytkolonistimulerande faktor (FLAG)) före transplantation för sjukdom kontroll och immunutarmning. Om sjukdomen är kontrollerad (större än partiell respons (PR)) och målen för immunutarmning har uppnåtts, kan patienter avstå från induktionskemoterapi och gå vidare till transplantationskonditioneringsregimen.
• Alla patienter kommer att få en identisk konditioneringsregim bestående av cyklofosfamid 1200 mg/m(2)/dag intravenöst (IV) i 4 dagar och fludarabin 30 mg/m(2)/dag i 4 dagar.

• Patienterna kommer att stratifieras enligt graden av HLA-matchning och randomiseras vid tidpunkten för inskrivningen till en av två GHVD-profylaxregimer:

  • Grupp 1: Takrolimus som börjar 3 dagar före stamcellstransplantation (SCT) och fortsätter i 6 månader, plus metotrexat på dagarna 1, 3, 6 och 11 efter SCT, plus sirolimus som börjar 3 dagar före SCT och fortsätter i 6 månader efter SCT.
  • Grupp 2: Alemtuzumab i 4 dagar med start 8 dagar före SCT, plus ciklosporin som börjar 1 dag före SCT och fortsätter i 6 månader.
• Maximalt 105 patienter kommer att inkluderas och slumpmässigt tilldelas de två armarna för att ge 44 patienter per arm (totalt 88 patienter) som kan utvärderas för utveckling av svår kronisk GVHD.