Chemioterapia e trapianto di cellule staminali da donatore non imparentato per pazienti con tumori del sangue e del sistema immunitario

Sfondo:

• Le principali limitazioni alla più ampia applicabilità del trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) per il trattamento dei tumori maligni sono la mancanza di donatori idonei e le tossicità correlate alla terapia che includono la ricostituzione immunitaria ritardata e incompleta e la malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD). Sulla base della teoria secondo cui la rapida istituzione del chimerismo del donatore era essenziale per un effetto ottimale del trapianto contro il tumore, abbiamo impiegato una strategia di chemioterapia immunodepressiva mirata prima dell'HSCT allogenico a intensità ridotta. È nostra intenzione studiare questo approccio nel contesto di donatori non imparentati con antigene leucocitario umano (HLA) in modo pilota.
• Un regime di profilassi GVHD nettamente superiore non è stato stabilito nel contesto del trapianto da donatore non correlato. I migliori risultati che sono stati riportati sono con la combinazione di alemtuzumab più ciclosporina [AC] e la combinazione di tacrolimus, metotrexato e sirolimus [TMS]. Questi due regimi funzionano con meccanismi che sono biologicamente distinti e potenzialmente hanno effetti marcatamente diversi sulla ricostituzione immunitaria che non sono stati ben studiati. Inoltre, nessuno di questi regimi è stato valutato per i suoi effetti sulla GVHD cronica utilizzando i criteri della Consensus Conference del National Institutes of Health (NIH). È nostro intento studiare gli effetti che questi due regimi hanno sulla ricostituzione immunitaria e sulla GVHD cronica nell'impostazione della chemioterapia immunodepletiva mirata sequenziale e dell'HSCT allogenico a intensità ridotta da donatori non correlati HLA.

Obiettivi:

• Obiettivi primari:

  1. per valutare gli effetti di due regimi di profilassi della GVHD biologicamente distinti, TMS e AC, sulla ricostituzione immunitaria in pazienti sottoposti a deplezione immunitaria mirata e HSCT allogenico a intensità ridotta da donatori non correlati HLA. Come parte di una valutazione completa della ricostituzione immunitaria, l'endpoint immunologico primario sarà la determinazione del repertorio del cluster di differenziazione 4 (CD4) + recettore delle cellule T V BETA mediante spettrotipizzazione della regione 3 determinante la complementarità (CDR3) a 3 mesi post-trapianto.
  2. per valutare la sicurezza complessiva di questi due regimi in questa impostazione, come determinato da attecchimento, GVHD acuta, mortalità correlata al trattamento precoce e tardiva e sopravvivenza globale.
  3. determinare e monitorare l'incidenza, la gravità dell'organo e la gravità complessiva della GVHD cronica in modo prospettico utilizzando i criteri di diagnosi e stadiazione della NIH Consensus Conference di nuova concezione e convalidare preliminarmente tali strumenti per l'uso nella pratica clinica e negli studi.
• Gli obiettivi secondari includono un'ulteriore valutazione della ricostituzione immunitaria, lo studio della cinetica di attecchimento e la valutazione di quei pazienti che ricevono dosi più elevate di antracicline per tossicità a lungo e breve termine

Eleggibilità:

• Adulti (18-74 anni) con neoplasie ematologiche avanzate o ad alto rischio tra cui leucemia mieloide acuta (AML), leucemia linfocitica acuta (LLA), sindrome mielodisplastica (MDS), leucemia linfocitica cronica (LLC), linfoma non-Hodgkin (NHL), linfoma di Hodgkin (HL), leucemia mieloide cronica (LMC), mieloma multiplo e disturbo mieloproliferativo (MPD) che mancano di un fratello compatibile HLA adatto.
• Un donatore non imparentato con un minimo di 7 su 8 alleli (HLA-A, -B, -C e DRB1) mediante tipizzazione ad alta risoluzione, identificato attraverso il National Marrow Donor Program.
• Aspettativa di vita di almeno 3 mesi, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inferiore o uguale a 2 e funzioni degli organi principali relativamente normali.

Progetto:

• I pazienti riceveranno chemioterapia di induzione specifica per la malattia (etoposide, prednisone, vincristina, ciclofosfamide e doxorubicina (EPOCH-fludarabina (F)/rituximab (R) o fludarabina, citarabina e fattore stimolante le colonie di granulociti (FLAG)) prima del trapianto per malattia controllo e deplezione immunitaria. Se la malattia è controllata (risposta maggiore della risposta parziale (PR)) e gli obiettivi di deplezione immunitaria sono stati raggiunti, i pazienti possono rinunciare alla chemioterapia di induzione e passare al regime di condizionamento del trapianto.
• Tutti i pazienti riceveranno un regime di condizionamento identico costituito da ciclofosfamide 1200 mg/m(2)/giorno per via endovenosa (IV) per 4 giorni e fludarabina 30 mg/m(2)/giorno per 4 giorni.

• I pazienti saranno stratificati in base al grado di corrispondenza HLA e randomizzati al momento dell'arruolamento in uno dei due regimi di profilassi GHVD:

  • Gruppo 1: tacrolimus che inizia 3 giorni prima del trapianto di cellule staminali (SCT) e continua per 6 mesi, più metotrexato nei giorni 1, 3, 6 e 11 post-SCT, più sirolimus che inizia 3 giorni prima del SCT e continua per 6 mesi seguente SCT.
  • Gruppo 2: Alemtuzumab per 4 giorni a partire da 8 giorni prima di SCT, più ciclosporina a partire da 1 giorno prima di SCT e continuando per 6 mesi.
• Verrà arruolato un massimo di 105 pazienti e assegnato in modo casuale ai due bracci in modo da ottenere 44 pazienti per braccio (88 pazienti totali) che possono essere valutati per lo sviluppo di GVHD cronica grave.