Quimioterapia y trasplante de células madre de donantes no emparentados para pacientes con cánceres de la sangre y del sistema inmunitario

Fondo:

• Las principales limitaciones para la aplicabilidad más amplia del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de neoplasias malignas son la falta de donantes adecuados y las toxicidades relacionadas con la terapia, que incluyen la reconstitución inmunitaria tardía e incompleta y la enfermedad de injerto contra huésped (GVHD, por sus siglas en inglés). Basándonos en la teoría de que el rápido establecimiento del quimerismo del donante era esencial para un efecto óptimo de injerto contra tumor, hemos empleado una estrategia de quimioterapia específica para el agotamiento del sistema inmunitario antes del HSCT alogénico de intensidad reducida. Nuestra intención es investigar este enfoque en el contexto de donantes no emparentados compatibles con antígeno leucocitario humano (HLA) de manera piloto.
• No se ha establecido un régimen de profilaxis de GVHD claramente superior en el entorno de trasplante de donantes no emparentados. Los mejores resultados que se han reportado son con la combinación de alemtuzumab más ciclosporina [AC] y la combinación de tacrolimus, metotrexato y sirolimus [TMS]. Estos dos regímenes funcionan por mecanismos que son biológicamente distintos y potencialmente tienen efectos marcadamente diferentes sobre la reconstitución inmune que no han sido bien estudiados. Además, ninguno de estos regímenes ha sido evaluado por sus efectos sobre la GVHD crónica usando los Criterios de la Conferencia de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud (NIH). Nuestra intención es estudiar los efectos que estos dos regímenes tienen sobre la reconstitución inmunitaria y la EICH crónica en el marco de la quimioterapia inmunodepresora dirigida secuencial y el HSCT alogénico de intensidad reducida de donantes no emparentados con HLA compatible.

Objetivos:

• Objetivos principales:

  1. evaluar los efectos de dos regímenes profilácticos de EICH biológicamente distintos, TMS y AC, sobre la reconstitución inmunitaria en pacientes que reciben depleción inmunitaria dirigida y HSCT alogénico de intensidad reducida de donantes no emparentados compatibles con HLA. Como parte de una evaluación integral de la reconstitución inmunitaria, el criterio de valoración inmunológico primario será la determinación del grupo de diferenciación 4 (CD4)+ del repertorio del receptor de células T V BETA mediante espectrotipificación de la región determinante de la complementariedad 3 (CDR3) a los 3 meses posteriores al trasplante.
  2. evaluar la seguridad general de estos dos regímenes en este entorno, según lo determinado por el injerto, la EICH aguda, la mortalidad temprana y tardía relacionada con el tratamiento y la supervivencia general.
  3. para determinar y controlar la incidencia, la gravedad de los órganos y la gravedad general de la EICH crónica de forma prospectiva utilizando los criterios de diagnóstico y estadificación de la Conferencia de Consenso de los NIH recientemente desarrollados y validar de forma preliminar esas herramientas para su uso en la práctica clínica y los ensayos.
• Los objetivos secundarios incluyen una evaluación adicional de la reconstitución inmunitaria, el estudio de la cinética del injerto y la evaluación de aquellos pacientes que reciben dosis más altas de antraciclinas para toxicidades a corto y largo plazo.

Elegibilidad:

• Adultos (18-74 años) con neoplasias malignas hematológicas avanzadas o de alto riesgo que incluyen leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfocítica aguda (LLA), síndrome mielodisplásico (SMD), leucemia linfocítica crónica (LLC), linfoma no hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin (HL), leucemia mielógena crónica (CML), mieloma múltiple y trastorno mieloproliferativo (MPD) que carecen de un hermano compatible con HLA adecuado.
• Un donante no emparentado compatible con un mínimo de 7 de 8 alelos (HLA-A,-B,-C y DRB1) por tipificación de alta resolución, identificado a través del Programa Nacional de Donantes de Médula Ósea.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses, Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) menor o igual a 2 y funciones de órganos principales relativamente normales.

Diseño:

• Los pacientes recibirán quimioterapia de inducción específica para la enfermedad (etopósido, prednisona, vincristina, ciclofosfamida y doxorrubicina [EPOCH-fludarabina (F)/rituximab (R) o fludarabina, citarabina y factor estimulante de colonias de granulocitos (FLAG)] antes del trasplante por enfermedad control y agotamiento inmunológico. Si la enfermedad está controlada (superior a la respuesta parcial [PR]) y se han alcanzado los objetivos de agotamiento inmunitario, los pacientes pueden renunciar a la quimioterapia de inducción y pasar al régimen de acondicionamiento para trasplante.
• Todos los pacientes recibirán un régimen de acondicionamiento idéntico que consiste en ciclofosfamida 1200 mg/m2/día por vía intravenosa (IV) durante 4 días y fludarabina 30 mg/m2/día durante 4 días.

• Los pacientes se estratificarán según el grado de coincidencia de HLA y se aleatorizarán en el momento de la inscripción a uno de los dos regímenes de profilaxis de GHVD:

  • Grupo 1: Tacrolimus comenzando 3 días antes del trasplante de células madre (SCT) y continuando durante 6 meses, más metotrexato en los días 1, 3, 6 y 11 posteriores al SCT, más sirolimus comenzando 3 días antes del SCT y continuando durante 6 meses siguiente SCT.
  • Grupo 2: Alemtuzumab durante 4 días comenzando 8 días antes del SCT, más ciclosporina comenzando 1 día antes del SCT y continuando durante 6 meses.
• Se inscribirá un máximo de 105 pacientes y se asignarán al azar a los dos brazos para producir 44 pacientes por brazo (88 pacientes en total) que puedan ser evaluados para el desarrollo de EICH crónica grave.