Chimiothérapie et greffe de cellules souches de donneurs non apparentés pour les patients atteints de cancers du sang et du système immunitaire

Arrière-plan:

• Les principales limites à l'applicabilité plus large de la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) pour le traitement des tumeurs malignes sont le manque de donneurs appropriés et les toxicités liées au traitement, notamment la reconstitution immunitaire retardée et incomplète et la réaction du greffon contre l'hôte (GVHD). Sur la base de la théorie selon laquelle l'établissement rapide du chimérisme du donneur était essentiel pour un effet greffon contre tumeur optimal, nous avons utilisé une stratégie de chimiothérapie d'épuisement immunitaire ciblée avant la GCSH allogénique d'intensité réduite. Nous avons l'intention d'étudier cette approche dans le cadre de donneurs non apparentés compatibles avec l'antigène leucocytaire humain (HLA) de manière pilote.
• Un schéma prophylactique GVHD clairement supérieur n'a pas été établi dans le cadre d'une greffe de donneur non apparenté. Les meilleurs résultats qui ont été rapportés sont avec la combinaison d'alemtuzumab plus cyclosporine [AC] et la combinaison de tacrolimus, méthotrexate et sirolimus [TMS]. Ces deux régimes fonctionnent par des mécanismes qui sont biologiquement distincts et ont potentiellement des effets nettement différents sur la reconstitution immunitaire qui n'ont pas été bien étudiés. De plus, aucun de ces régimes n'a été évalué pour ses effets sur la GVHD chronique à l'aide des critères de la conférence consensuelle des National Institutes of Health (NIH). Notre intention est d'étudier les effets de ces deux régimes sur la reconstitution immunitaire et la GVHD chronique dans le cadre d'une chimiothérapie séquentielle ciblée immunodéplétive et d'une GCSH allogénique d'intensité réduite provenant de donneurs non apparentés HLA compatibles.

Objectifs:

• Objectifs principaux:

  1. évaluer les effets de deux régimes de prophylaxie GVHD biologiquement distincts, TMS et AC, sur la reconstitution immunitaire chez les patients recevant une déplétion immunitaire ciblée et une GCSH allogénique d'intensité réduite provenant de donneurs non apparentés HLA compatibles. Dans le cadre d'une évaluation complète de la reconstitution immunitaire, le critère d'évaluation immunologique principal sera la détermination du répertoire BETA du récepteur V BETA du groupe de différenciation 4 (CD4) + par spectrotypage de la région 3 déterminant la complémentarité (CDR3) à 3 mois après la greffe.
  2. évaluer l'innocuité globale de ces deux schémas thérapeutiques dans ce contexte, telle que déterminée par la prise de greffe, la GVHD aiguë, la mortalité précoce et tardive liée au traitement et la survie globale.
  3. déterminer et surveiller l'incidence, la gravité des organes et la gravité globale de la GVHD chronique à l'aide des nouveaux critères de diagnostic et de stadification de la conférence de consensus des NIH et valider de manière préliminaire ces outils pour une utilisation dans la pratique clinique et les essais.
• Les objectifs secondaires comprennent une évaluation plus approfondie de la reconstitution immunitaire, l'étude de la cinétique de prise de greffe et l'évaluation des patients qui reçoivent des doses plus élevées d'anthracyclines pour les toxicités à long et à court terme

Admissibilité:

• Adultes (18-74 ans) atteints d'hémopathies malignes avancées ou à haut risque, y compris la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la leucémie lymphoïde aiguë (LAL), le syndrome myélodysplasique (SMD), la leucémie lymphoïde chronique (LLC), le lymphome non hodgkinien (LNH), lymphome hodgkinien (LH), la leucémie myéloïde chronique (LMC), le myélome multiple et le trouble myéloprolifératif (MPD) qui n'ont pas de frère compatible HLA approprié.
• Un donneur non apparenté correspondait à un minimum de 7 allèles sur 8 (HLA-A, -B, -C et DRB1) par typage à haute résolution, identifié par le biais du Programme national des donneurs de moelle.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) inférieure ou égale à 2 et fonctions des principaux organes relativement normales.

Conception:

• Les patients recevront une chimiothérapie d'induction spécifique à la maladie (étoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide et doxorubicine (EPOCH-fludarabine (F)/rituximab (R) ou fludarabine, cytarabine et facteur de stimulation des colonies de granulocytes (FLAG)) avant la greffe pour la maladie contrôle et épuisement immunitaire. Si la maladie est contrôlée (supérieure à la réponse partielle (RP)) et que les objectifs d'épuisement immunitaire ont été atteints, les patients peuvent renoncer à la chimiothérapie d'induction et passer au régime de conditionnement de la greffe.
• Tous les patients recevront un régime de conditionnement identique composé de cyclophosphamide 1200 mg/m(2)/jour intraveineux (IV) pendant 4 jours et de fludarabine 30 mg/m(2)/jour pendant 4 jours.

• Les patients seront stratifiés en fonction du degré de compatibilité HLA et randomisés au moment de l'inscription à l'un des deux régimes de prophylaxie GHVD :

  • Groupe 1 : tacrolimus commençant 3 jours avant la greffe de cellules souches (SCT) et se poursuivant pendant 6 mois, plus méthotrexate les jours 1, 3, 6 et 11 post-SCT, plus sirolimus commençant 3 jours avant la SCT et se poursuivant pendant 6 mois après SCT.
  • Groupe 2 : Alemtuzumab pendant 4 jours en commençant 8 jours avant la SCT, plus cyclosporine en commençant 1 jour avant la SCT et en continuant pendant 6 mois.
• Un maximum de 105 patients seront recrutés et répartis au hasard dans les deux bras afin d'obtenir 44 patients par bras (88 patients au total) pouvant être évalués pour le développement d'une GVHD chronique sévère.