达沙替尼 (Sprycel®) 在激素难治性前列腺癌患者中的试验
BMS CA180-097：达沙替尼 (Sprycel®) 在既往接受过化疗的激素难治性前列腺癌患者中的 II 期试验
这项研究的目的是找出一种新的抗癌药物，达沙替尼 (Sprycel®)，以前被批准用于治疗某些形式的白血病，是否安全并有助于治疗激素难治性前列腺癌患者。
这是一项研究性研究，因为尚未评估研究药物达沙替尼 (Sprycel®) 在激素难治性前列腺癌患者中的安全性或有效性。 该药物经美国食品和药物管理局批准用于治疗某些形式的白血病；因此，达沙替尼 (Sprycel®) 不是研究药物。 它已经安全地提供给了数百名患者。 然而，其在该研究人群（前列腺癌）中的安全性和有效性尚不清楚。
只要药物对他们有益，同意参与的受试者每天口服 150 毫克（3 粒）达沙替尼 (Sprycel®)。 在此期间，受试者将定期返回办公室进行血液/尿液检查、X 光检查、影像扫描和/或完成问卷调查。
研究概览
详细说明
转移性前列腺癌最初依赖于外源性雄激素来生存和生长；因此，雄激素阻断是这些患者的关键初始干预措施。 无论是通过睾丸切除术还是通过生化阻断，雄激素剥夺都会使 >90% 的患者的前列腺癌客观消退，平均持续 1.5-2 年。 然而，之后，剩余的前列腺癌细胞变得不依赖于外源性雄激素并恢复生长。 在这个阶段，这种疾病被称为激素难治性前列腺癌 (HRPC)。
HRPC 的治疗仍然不能令人满意。 只有两种干预措施已通过随机前瞻性研究证明具有生存优势。 与接受米托蒽醌治疗的患者相比，多西紫杉醇与泼尼松或雌氨磺草胺一起给药可使总生存期延长约 3 个月 (1,2)。 此外，最近显示一种基于细胞的疫苗 (APC8015) 可为 HRPC 患者提供类似的生存优势 (3)。 在随机接受 APC8015 疫苗或未激活的自体外周血单核细胞的 127 名 HRPC 患者中，治疗队列的中位总生存期增加了 4.5 个月（p = 0.01）。 因此需要额外的治疗工具。
尽管雄激素非依赖性发展的机制尚未完全阐明 (7)，但已知前列腺癌的恶性进展涉及自分泌生长因子及其受体的上调 (8)。 自分泌重编程过程促进了肿瘤细胞的自主生长和转移。 出于这个原因，目前处于临床试验阶段的许多主要的前列腺癌新治疗方法都是针对涉及酪氨酸激酶受体及其下游信号信使的生长因子信号通路。 其中，最近的证据表明非受体酪氨酸激酶 c-src 在许多人类癌症（包括前列腺癌）的发展、生长和转移中起着重要作用 (9,10)。 几种 SFK 存在于前列腺癌细胞中，包括 c-src、yes、lck 和 lyn (11)。 SFK 被认为可介导多种生长因子和应激源的信号通路，例如溶血磷脂酸、铃蟾肽、雄激素和缺氧 (12-15)。 在不依赖雄激素的前列腺癌细胞中，SFK 的激活是组成型的，而不是配体调节的 (16)。 SFK 进而调节多种多样的前列腺细胞通路，如 VEGF 产生 (15) 和 FAK 信号转导 (17)。 由 SFK 介导的反应表型包括细胞扩散和附着、迁移和侵袭。 已经在前列腺癌细胞系上测试了 SFK 的遗传和药理学抑制剂。 因此，两种吡咯并嘧啶 c-src 抑制剂被证明可以抑制蛋白酶 MMP-9 的产生，以及细胞侵入 Matrigel 的功能 (18)。 这些表型发生在不显着影响细胞增殖的抑制剂浓度下。 相反，lyn 激酶的肽抑制剂可抑制培养物中前列腺癌细胞系的增殖，并减少裸鼠中 DU145 异种移植物的生长 (19)。 因此，已经在用 SFK 抑制剂治疗的前列腺癌细胞或肿瘤中观察到一系列反应，包括生长抑制。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
-
-
California
-
Duarte、California、美国、91010
- City of Hope National Medical Center
-
Loma Linda、California、美国、92354
- Loma Linda University Cancer Center
-
Orange、California、美国、92868
- Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
Orange、California、美国、92868
- St. Joseph Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh、Pennsylvania、美国、15232
- University of Pittsburgh
-
-
South Carolina
-
Charleston、South Carolina、美国、29425
- Medical University of South Carolina, and Hollings Cancer Network
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 必须有活检证实的前列腺腺癌
- 必须患有激素难治性前列腺癌，定义为在接受睾丸切除术、促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂治疗后，PSA 从雄激素阻断最低点增加 >= 3 ng/ml，或在影像学研究中出现新的可测量或可评估病变, 抗雄激素或己烯雌酚 (DES)
- 受试者必须接受过至少一个周期的激素难治性前列腺癌 (HRPC) 单药或联合化疗，最后一次给药至少在达沙替尼开始前 4 周
- 受试者可能未接受超过一种类型（单一药物或组合）的化疗方案；受试者可能包括（但不限于）以下：接受姑息性化疗但没有反应或反应一段时间但现在病情恶化的 HRPC 受试者（即 复发/化疗难治）；接受姑息性化疗但因毒性停止治疗的 HRPC 受试者（即 不耐受化疗）；接受姑息性化疗有反应的 HRPC 受试者，其化疗已被中断，并且现在有进行性疾病的证据（即 可能对化疗有反应但受试者不希望重新开始使用细胞毒性药物）
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0、1 或 2
- 根据治疗医师的临床判断，预期寿命至少为 8 周
- 足够的血液学、肾脏和肝脏功能，如下所示（如果治疗医师认为血细胞减少是继发于前列腺癌的骨髓受累，则受试者可能具有较低的血液学参数）：
- 白细胞计数 (WBC) > 20 亿/升； 0-1年级
- 中性粒细胞绝对计数 (ANC) > 10 亿/升； 0-1年级
- 血小板 > 1000 亿/升； 0-1年级
- 血红蛋白 > 8.0 克/分升
- 肌酐 < 1.5 倍正常值上限 (ULN)
- 凝血酶原时间 (PT)、部分凝血活酶时间 (PTT) < 1.2 x ULN； 0-1年级
- 总胆红素 < 2x ULN
- 天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) < 2.5x ULN
- Na、K、Mg、P、Ca >= 正常下限
- PSA 水平升高（至少 3 ng/mL），或通过 CT 或 MRI 扫描可测量前列腺癌（PSA 水平必须显示自上次最低点以来连续两次升高 [间隔 >= 14 天]）
- 能够服用口服药物（达沙替尼必须整片吞服）
- 具有生殖潜力的受试者必须同意在整个治疗过程中以及研究药物停止后至少 4 周内使用适当的避孕方法
- 根据机构指南签署知情同意书，包括健康保险流通与责任法案 (HIPAA)
- 合并用药：患者同意在接受达沙替尼治疗期间停用圣约翰草（此外，患者同意由于低钙血症的风险，在达沙替尼治疗的前 8 周内停用静脉注射双膦酸盐）
排除标准：
- 受试者应该在达沙替尼治疗开始后的 4 周内没有接受过化疗
- 如果治疗体积小于潜在骨髓空间的 25%，则允许先前对转移性疾病进行局部放疗（放疗必须在入组前 6 周完成）
- 必须在入组前至少 2 个月完成 samarium-153 的全身放疗（受试者之前可能未接受过 strontium-89 [Metastron] 治疗）
- 从最后一剂细胞毒性或靶向治疗到预筛选时间已经过去至少 6 周；如果受试者接受了标准化疗加研究药物的联合方案，则需要 6 周的清除期
- 受试者可能没有接受过任何激酶抑制剂的治疗
- 从接种疫苗到预筛查必须至少经过 2 个月
- 在过去 5 年内没有需要放疗或全身治疗的除前列腺癌以外的恶性肿瘤
- 受试者可能没有以下任何一项： 过去 6 个月内未控制的心力衰竭、心肌梗塞或心绞痛的临床证据； Fridericia's (QTcF) QT 间期延长 > 450 毫秒；不稳定室性心律失常（室性心动过速、心室颤动或尖端扭转型室性心动过速）病史；同时使用已知会引起尖端扭转型室速的药物[奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺、胺碘酮、索他洛尔、伊布利特、多非利特、红霉素、克拉霉素、氯丙嗪、氟哌啶醇、美索达嗪、硫利达嗪、匹莫齐特、西沙必利、苄普地尔、氟哌利多、美沙酮、砒霜、氯喹、多潘立酮、卤泛群、左美沙迪、喷他脒、司帕沙星、利多拉嗪]（这些药物必须在开始达沙替尼前至少 7 天停用）；如果不能纠正电解质异常，则排除患有低钾血症或低镁血症的受试者
- 不得招募具有以下任何一项的受试者：与癌症无关的显着出血性疾病病史，包括确诊的先天性出血性疾病（例如，血管性血友病），以及一年内确诊的获得性出血性疾病（例如，获得性抗因子 VIII）抗体）； 3 个月内任何原因引起的胃肠道出血；除低剂量华法林（用于预防导管血栓形成的预防）或肝素冲洗（用于静脉输液）外，禁止同时使用抗凝剂（注意禁止长期使用阿司匹林）
- 受试者必须满足以下限制： 受试者不能有可能增加毒性风险的并发医疗状况，包括任何级别的胸腔积液或心包积液，或不受控制的高血压；不建议同时使用 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂与达沙替尼（接受达沙替尼治疗的患者应考虑使用抗酸剂代替 H2 受体阻滞剂或质子泵抑制剂）；接受达沙替尼治疗的患者必须停用圣约翰草；由于低钙血症的风险，受试者在达沙替尼治疗的前 8 周内不得使用静脉内双膦酸盐；受试者可能未接受任何限制性细胞色素 P450 3A4 (CYP3A4) 抑制剂（如果研究者认为应给予这些药物中的任何一种以明确诊断，则应与首席研究者讨论这种情况，并制定明确的监测计划应该计划）
- 受试者可能没有未经治疗的颅内转移或未经治疗的前列腺癌产生脊髓压迫的证据
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：达沙替尼
在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每天口服一次达沙替尼。
|
只要药物有效，每天口服 150 毫克（3 粒）
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
疾病控制 (DC) 的受试者数量（基于 PSA、骨扫描、FACT-P、RECIST）
大体时间：从第 56 天（8 周）开始，此后每 8 周一次，直至首次记录到进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），评估直至死亡、患者撤回同意或研究结束，最长 2 年
|
“积极作用”将定义为完全反应、部分反应或疾病稳定。 “缺乏积极作用”将被定义为进行性疾病。 具有混合反应的受试者应继续接受治疗，直到他们达到积极效果或缺乏积极效果的标准，每 56 天进行一次评估。 疾病控制 (DC) 率作为治疗效果的复合终点评估为四个参数：1) 前列腺特异性抗原 (PSA)，2) RECIST 标准可测量的疾病（如果存在），3) 骨扫描，以及 4 ) 通过 FACT-P 问卷测量的生活质量。 |
从第 56 天（8 周）开始，此后每 8 周一次，直至首次记录到进展日期或任何原因死亡日期（以先到者为准），评估直至死亡、患者撤回同意或研究结束，最长 2 年
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
前列腺特异性抗原 (PSA) 进展的时间
大体时间：从治疗的初始日期到第一次记录到进展的日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估长达 2 年
|
PSA 进展时间，定义为从达沙替尼治疗的第一天到 (1) PSA 在治疗最低点以上增加 50%，至少 5ng/mL，或 (2) 25% PSA 水平高于治疗前水平，最低为 5ng/mL。
所有基于 PSA 的评估都需要不超过 1 个月后的确认水平。
|
从治疗的初始日期到第一次记录到进展的日期或任何原因导致的死亡日期，以先到者为准，评估长达 2 年
|
|
使用通用术语标准 (CTC) 的达沙替尼毒性受试者数量 (v. 3.0)
大体时间：从治疗的初始日期到研究完成，最多 2 年
|
由于大多数患者的药物耐受性相对较差且 PSA 升高相对较快，因此在出现疾病进展的影像学证据之前，继续治疗是不可行的。
|
从治疗的初始日期到研究完成，最多 2 年
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Michael B Lilly, MD, FACP、Chao Family Comprehensive Cancer Center
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.