A dasatinib (Sprycel®) vizsgálata hormonokra nem reagáló prosztatarákos alanyokon
BMS CA180-097: A dasatinib (Sprycel®) II. fázisú vizsgálata hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő, korábban kemoterápiával kezelt alanyokon
Ennek a kutatásnak a célja annak kiderítése, hogy egy új rákellenes gyógyszer, a dasatinib (Sprycel®), amelyet korábban a leukémia bizonyos formáinak kezelésére engedélyeztek, biztonságos és hasznos lesz-e a hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő betegek kezelésében.
Ez egy kutatási vizsgálat, mivel a vizsgált gyógyszer, a dasatinib (Sprycel®) biztonságosságát vagy hatékonyságát nem értékelték hormon-refrakter prosztatarákban szenvedő betegeknél. A gyógyszert a Food and Drug Administration jóváhagyta a leukémia egyes formáinak kezelésére; így a dasatinib (Sprycel®) nem vizsgálati gyógyszer. Már több száz betegnek adták biztonságosan. Biztonsága és hasznossága azonban ebben a vizsgálati populációban (prosztatarák) nem ismert.
Azok az alanyok, akik beleegyeznek a részvételbe, napi 150 mg (3 tabletta) dasatinibet (Sprycel®) kapnak szájon át mindaddig, amíg a gyógyszer előnyös számukra. Ez idő alatt az alany rendszeresen visszatér az irodába vér-/vizeletvizsgálatra, röntgenfelvételre, képalkotó vizsgálatra és/vagy kérdőívek kitöltésére.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A metasztatikus prosztata-adenokarcinóma túlélése és növekedése kezdetben exogén androgénektől függ; ennélfogva az androgén blokád kulcsfontosságú kezdeti beavatkozás ezeknél a betegeknél. Akár orchiectomiával, akár biokémiai blokáddal, az androgénmegvonás objektív regressziót okoz a prosztatarákban a betegek >90%-ában átlagosan 1,5-2 évig. Ezt követően azonban a megmaradt prosztataráksejtek függetlenné válnak az exogén androgéntől, és újraindul a növekedés. Ebben a szakaszban a betegséget hormonrefrakter prosztataráknak (HRPC) nevezik.
A HRPC kezelése továbbra sem kielégítő. Véletlenszerű, prospektív vizsgálatok csak két beavatkozásról igazolták, hogy túlélési előnyt jelent. A prednizonnal vagy esztramzutinnal együtt adott docetaxel körülbelül 3 hónappal növeli a teljes túlélést a mitoxantronnal kezelt betegekhez képest (1, 2). Ezenkívül egy sejtalapú vakcináról (APC8015) a közelmúltban kimutatták, hogy hasonló túlélési előnyt biztosít a HRPC-ben szenvedő betegek számára (3). Az APC8015 vakcina vagy nem aktivált autológ perifériás vér mononukleáris sejtjeire randomizált 127 HRPC-s betegnél 4,5 hónappal nőtt a teljes túlélés mediánja a kezelt kohorszban (p = 0,01). Ezért további terápiás eszközökre van szükség.
Bár az androgén-függetlenség kialakulásának mechanizmusa még nem teljesen tisztázott (7), ismert, hogy a prosztatarák rosszindulatú progressziója magában foglalja az autokrin növekedési faktorok és receptoraik fokozott szabályozását (8). Az autokrin újraprogramozás folyamata elősegíti a tumorsejtek autonóm növekedését és metasztázisát. Emiatt a prosztatarák kezelésében jelenleg klinikai vizsgálatok alatt álló főbb új terápiás megközelítések közül sok a növekedési faktor jelátviteli útvonalak ellen irányul, amelyekben a tirozin-kináz receptorok és azok downstream jelátviteli hírvivői is részt vesznek. Ezek közül a legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a nem-receptor tirozin-kináz c-src centrol szerepet játszik számos humán rák kialakulásában, növekedésében és metasztázisában (9, 10), beleértve a prosztata karcinómákat is. Számos SFK van jelen a prosztatarák sejtekben, köztük a c-src, igen, az lck és a lyn (11). Úgy gondolják, hogy az SFK-k számos növekedési faktor és stresszor jelátviteli útvonalát közvetítik, mint például a lizofoszfatidinsav, a bombezin, az androgének és a hipoxia (12-15). Az androgén-független prosztataráksejtekben az SFK-k aktiválása konstitutív, nem pedig ligandum által szabályozott (16). Az SFK-k viszont olyan változatos prosztata sejtpályákat szabályoznak, mint a VEGF termelés (15) és a FAK jelátvitel (17). Az SFK-k által közvetített válasz fenotípusok közé tartozik a sejtterjedés és -tapadás, a migráció és az invázió. Az SFK-k genetikai és farmakológiai inhibitorait prosztatarák sejtvonalakon tesztelték. Így két pirrolopirimidin c-src inhibitorról kimutatták, hogy gátolja az MMP-9 proteáz termelődését, valamint a sejtek Matrigel-be való behatolási képességét (18). Ezek a fenotípusok olyan inhibitorkoncentrációk mellett fordultak elő, amelyek nem befolyásolták jelentősen a sejtproliferációt. Ezzel szemben a lyn kináz peptid inhibitora gátolta a prosztatarák sejtvonalak proliferációját tenyészetben, és csökkentette a DU145 xenograftok növekedését csupasz egerekben (19). Így az SFK-inhibitorokkal kezelt prosztataráksejtekben vagy tumorokban a válaszok spektrumát észlelték, beleértve a növekedés gátlását.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
California
-
Duarte, California, Egyesült Államok, 91010
- City of Hope National Medical Center
-
Loma Linda, California, Egyesült Államok, 92354
- Loma Linda University Cancer Center
-
Orange, California, Egyesült Államok, 92868
- Chao Family Comprehensive Cancer Center
-
Orange, California, Egyesült Államok, 92868
- St. Joseph Hospital
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Egyesült Államok, 15232
- University of Pittsburgh
-
-
South Carolina
-
Charleston, South Carolina, Egyesült Államok, 29425
- Medical University of South Carolina, and Hollings Cancer Network
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Biopsziával igazolt prosztata adenokarcinómával kell rendelkeznie
- Hormonrefrakter prosztatarákban kell szenvednie, amelyet úgy határoznak meg, mint az androgénblokád mélypontjától 3 ng/ml-nél nagyobb PSA-t, vagy képalkotó vizsgálatok alapján új mérhető vagy értékelhető elváltozást, luteinizáló hormon-felszabadító hormon (LHRH) agonistával végzett kezelést követően. , antiandrogén vagy diethylstilbestrol (DES)
- Az alanyoknak legalább egy egyszeri vagy kombinált kemoterápiás ciklusban kell részesülniük hormonrefrakter prosztatarák (HRPC) kezelésére, amelyet utoljára legalább 4 héttel a dasatinib-kezelés megkezdése előtt kaptak.
- Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak egynél több típusú (egyszeres vagy kombinációs) kemoterápiás kezelést; az alanyok közé tartozhatnak (de nem kizárólagosan) a következők: HRPC alanyok, akiket palliatív kemoterápiával kezeltek, és vagy nem reagáltak, vagy egy ideig reagáltak, de most súlyosbodó betegségük van (pl. visszaesett/kemoterápiára nem reagáló); HRPC alanyok, akiket palliatív kemoterápiával kezeltek, de toxicitás miatt abbahagyták a kezelést (pl. kemoterápia intoleranciája); HRPC alanyok, akiket palliatív kemoterápiával kezeltek válaszreakcióval, akiknek a kemoterápiáját megszakították, és akiknél most progresszív betegség jelei vannak (pl. potenciálisan kemoterápiára reagáló, de az alany nem kívánja újraindítani a citotoxikus gyógyszerek szedését)
- Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2
- A várható élettartam legalább 8 hét, a kezelőorvos klinikai megítélése alapján
- Megfelelő hematológiai, vese- és májfunkció, amint azt a következők igazolják (az alanyok hematológiai paraméterei alacsonyabbak lehetnek, ha a kezelőorvos úgy véli, hogy a citopéniák a prosztatarák okozta csontvelői érintettség másodlagos hátterében állnak):
- fehérvérsejtszám (WBC) > 2,0 bil/l; évfolyam 0-1
- abszolút neutrofilszám (ANC) > 1,0 bil/l; évfolyam 0-1
- Vérlemezkék > 100 bil/l; évfolyam 0-1
- Hemoglobin > 8,0 g/dl
- Kreatinin a normálérték felső határának 1,5-szerese (ULN)
- Protrombin idő (PT), részleges tromboplasztin idő (PTT) < 1,2 x ULN; évfolyam 0-1
- Összes bilirubin < 2x ULN
- aszpartát aminotranszferáz (AST), alanin aminotranszferáz (ALT) < 2,5x ULN
- Na, K, Mg, P, Ca >= a normálérték alsó határa
- Emelkedett PSA-szint (legalább 3 ng/ml), vagy CT-vel vagy MRI-vizsgálattal mérhető prosztatarák (a PSA-szintnek két egymást követő emelkedést kell mutatnia [>= 14 napos időközönként] az előző mélypont óta)
- Orális gyógyszer szedésének képessége (a dazatinibet egészben kell lenyelni)
- A reproduktív potenciállal rendelkező alanyoknak bele kell egyezniük, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés során, és a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után legalább 4 hétig.
- Aláírt tájékozott beleegyező dokumentumokat, beleértve az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvényt (HIPAA) az intézményi irányelveknek megfelelően
- Egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek: A beteg beleegyezik abba, hogy a dasatinib-kezelés alatt abbahagyja az orbáncfű szedését (továbbá a beteg beleegyezik abba, hogy a dasatinib-kezelés első 8 hetében a hipokalcémia kockázata miatt az IV.
Kizárási kritériumok:
- Az alanyoknak nem kellett volna kemoterápiát kapniuk a dazatinib-kezelés megkezdését követő 4 héten belül
- A metasztatikus betegség előzetes lokális sugárkezelése megengedett, feltéve, hogy a kezelési térfogat kevesebb, mint a lehetséges csontvelő tér 25%-a (a sugárkezelést a felvétel előtt 6 héttel be kell fejezni)
- A szamárium-153-mal végzett szisztémás sugárkezelést legalább 2 hónappal a beiratkozás előtt be kell fejezni (előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak korábban stroncium-89 [Metastron] terápiát)
- Legalább 6 hét telt el a citotoxikus vagy célzott terápia utolsó adagjától az előszűrésig; ha az alany standard kemoterápiát és egy vizsgált szer kombinációját kapott, 6 hetes kiürülési időszak szükséges
- Előfordulhat, hogy az alanyok nem kaptak kezelést semmilyen kinázgátlóval
- Legalább 2 hónapnak el kell telnie a vakcina beadásától az előszűrésig
- A prosztatarákon kívül nem volt olyan rosszindulatú daganat, amely sugárterápiát vagy szisztémás kezelést igényelt volna az elmúlt 5 évben
- Előfordulhat, hogy az alanyok nem rendelkeznek a következők egyikével: kontrollálatlan szívelégtelenség, miokardiális infarktus vagy angina klinikai bizonyítéka az elmúlt 6 hónapban; megnyúlt QT-intervallum Fridericia-féle (QTcF) > 450 msec; instabil kamrai aritmiák anamnézisében (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsades de pointes); ismerten torsades de pointes-t okozó gyógyszerek egyidejű alkalmazása [kinidin, prokainamid, dizopiramid, amiodaron, szotalol, ibutilid, dofetilid, eritromicinek, klaritromicin, klórpromazin, haloperidol, mezoridazin, tioridazin, pimozid, bedolidonha-primozid, bedoldonhasavsav domperidon, halofantrin, levometadil, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin] (ezeket a szereket legalább 7 nappal a dazatinib-kezelés megkezdése előtt abba kell hagyni); a hypokalaemiában vagy hipomagnéziában szenvedő alanyok kizártak, ha az elektrolit-rendellenesség nem korrigálható
- Az alanyok nem vehetők fel a következők egyikével sem: A kórelőzményben szereplő jelentős vérzési rendellenesség, amely nem kapcsolódik a rákhoz, beleértve a diagnosztizált veleszületett vérzési rendellenességeket (pl. von Willebrand-kór), és egy éven belül diagnosztizált szerzett vérzési rendellenesség (pl. szerzett anti-VIII-as faktor) antitestek); 3 hónapon belül bármilyen okból származó GI-vérzés; Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása tilos, kivéve az alacsony dózisú warfarint (profilaxis a katétertrombózis megelőzésére) vagy a heparin öblítést (intravénás vonalak esetén) (Megjegyzendő, hogy az aszpirin krónikus alkalmazása tilos)
- Az alanyoknak meg kell felelniük a következő korlátozásoknak: Az alanyoknak nem lehet egyidejű olyan egészségügyi állapota, amely növelheti a toxicitás kockázatát, beleértve bármilyen fokú pleurális vagy perikardiális folyadékgyülemet vagy kontrollálatlan magas vérnyomást; H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók dasatinibbel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (dazatinib-kezelésben részesülő betegeknél meg kell fontolni a H2-blokkolók vagy protonpumpa-gátlók helyett antacidumok alkalmazását); A dasatinib-kezelés alatt a betegnek abba kell hagynia az orbáncfű szedését; Az alanyok nem alkalmazhatnak intravénás biszfoszfonátokat a dasatinib-kezelés első 8 hetében a hipokalcémia kockázata miatt; Előfordulhat, hogy az alanyok nem kapnak korlátozott citokróm P450 3A4 (CYP3A4) inhibitorokat (Ha a vizsgáló úgy érzi, hogy ezen szerek bármelyikét egyedülállóan hasznosnak kell adni az egyértelmű diagnózishoz, a helyzetet meg kell beszélni a vizsgálatvezetővel, és világos monitorozási programot kell készíteni. meg kell tervezni)
- Előfordulhat, hogy az alanyoknak nincs bizonyítéka kezeletlen koponyaűri áttétekre vagy gerincvelő-kompressziót okozó kezeletlen prosztatarákra
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Dazatinib
A betegek naponta egyszer szájon át dazatinibet kapnak a betegség progressziója vagy elfogadhatatlan toxicitás hiányában.
|
150 mg (3 tabletta) szájon át naponta mindaddig, amíg a gyógyszer előnyös
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Betegségkontrollal (DC) rendelkező alanyok száma (PSA, csontvizsgálat, FACT-P, RECIST alapján)
Időkeret: Az 56. naptól (8 hét) és azt követően 8 hetente az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik volt előbb, a halálozásig a beteg visszavonja a beleegyezését, vagy a vizsgálat befejeződik, legfeljebb 2 évig
|
A „pozitív hatás” teljes válasz, részleges válasz vagy stabil betegség. A „pozitív hatás hiánya” progresszív betegségnek minősül. A vegyes választ adó alanyok kezelését addig kell folytatni, amíg nem teljesítik a pozitív hatás kritériumát, vagy a pozitív hatás hiányát, 56 naponkénti értékeléssel. A betegségkontroll (DC) arányát a kezelés hatásának összetett végpontjaként értékelték négy paraméteren: 1) Prosztata-specifikus antigén (PSA), 2) mérhető betegség (ha van) RECIST kritériumok szerint, 3) csontvizsgálat és 4 ) a FACT-P kérdőív által mért életminőség. |
Az 56. naptól (8 hét) és azt követően 8 hetente az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, attól függően, hogy melyik volt előbb, a halálozásig a beteg visszavonja a beleegyezését, vagy a vizsgálat befejeződik, legfeljebb 2 évig
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Idő a prosztata-specifikus antigén (PSA) progressziójához
Időkeret: A kezelés kezdeti időpontjától az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, amelyik előbb következett be, legfeljebb 2 évig
|
A PSA progressziójáig eltelt idő, amely a dasatinib-kezelés első napjától eltelt idő, amíg (1) a PSA 50%-kal a kezelési legalacsonyabb szint fölé emelkedik, legalább 5 ng/ml-rel, vagy (2) 25%-kal. a PSA-szint növekedése a kezelés előtti szintekhez képest, legalább 5 ng/ml-rel.
Minden PSA-alapú értékelés megerősítő szintet igényel, legfeljebb 1 hónappal később.
|
A kezelés kezdeti időpontjától az első dokumentált progresszió időpontjáig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálozás időpontjáig, amelyik előbb következett be, legfeljebb 2 évig
|
|
Dasatinib-toxicitásban szenvedő alanyok száma a közös terminológiai kritériumok (CTC) használatával (3.0-s verzió)
Időkeret: A kezelés kezdeti időpontjától a vizsgálat befejezéséig, legfeljebb 2 évig
|
A viszonylag rossz gyógyszer-tolerancia és a legtöbb beteg viszonylag gyors PSA-növekedése miatt nem volt lehetséges a betegek kezelésének folytatása mindaddig, amíg a betegség progressziójára utaló radiográfiai bizonyíték nem mutatkozott.
|
A kezelés kezdeti időpontjától a vizsgálat befejezéséig, legfeljebb 2 évig
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: Michael B Lilly, MD, FACP, Chao Family Comprehensive Cancer Center
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- UCI 06-60
- 2007-5564 (Egyéb azonosító: University of California, Irvine)
- BMS CA180-097 (Egyéb azonosító: Bristol-Myers Squibb)
- NCI-2010-00336 (Egyéb azonosító: NCI Clinical Trials Reporting Program (CTRP))
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .