TgAAC94 关节内给药的 1 期剂量递增研究
TgAAC94 的关节内给药的 1 期剂量递增研究，tgAAC94 是一种含有 TNFR:Fc 融合基因的重组腺相关载体，用于治疗炎症性关节炎
研究 1304 是一项 I 期剂量递增研究，在至少一个适合注射的外周关节因炎症性关节炎（类风湿性关节炎、银屑病关节炎或强直性脊柱炎）导致持续性中度（2 级）或重度（3 级）肿胀的成人中进行. 疾病的严重程度不得足以保证在接下来的三个月内使用 TNF-α 拮抗剂。
目前不允许使用 TNF-α 拮抗剂。 患有类风湿性关节炎的受试者在筛选前必须对至少一种缓解疾病的抗风湿药 (DMARD) 进行过充分试验。
主要目的是评估关节内给药 tgAAC94 的安全性。
研究概览
详细说明
tgAAC94 是一种重组腺相关病毒血清型 2 (AAV2) 载体，经过基因工程改造，含有人类肿瘤坏死因子受体 (TNFR)-免疫球蛋白 (IgG1) Fc 融合 (TNFR:Fc) 基因的 cDNA。 tgAAC94 中 TNFR:Fc 的 DNA 序列编码与依那西普 (Enbrel) 相同的蛋白质序列。 TNF-α 与炎症级联反应的主要参与者密切相关，该级联反应导致类风湿性关节炎 (RA)、银屑病关节炎 (PsA) 和强直性脊柱炎 (AS) 等疾病中的关节损伤和破坏。
TNFR:Fc 基因 (tgAAC94) 的关节内递送应导致关节间隙中分泌蛋白的表达，并在较长时间内提供局部高浓度的可溶性 TNFR:Fc，而无需频繁给药。 因此，该提议的疗法将对那些尽管使用了全身性 TNF-α 阻断剂但关节仍存在问题或关节炎关节数量有限的炎性关节炎患者有用。
在各种动物模型中使用含有几种不同转基因的 rAAV2 进行的广泛临床前研究表明，基因转移和表达有效且持久，且毒性极小。 亲本病毒（野生型 AAV2）是一种天然存在的非复制病毒，它依赖于辅助病毒（如腺病毒）进行复制。 重组AAV2载体不能在目标宿主细胞中复制，因为它缺乏AAV基因，而AAV基因的蛋白质产物也需要反式复制和包装后代病毒。 广泛的流行病学研究发现 AAV2 是非致病性的。
虽然没有治愈炎性关节炎的方法，但抗 TNF-α 疗法的出现使治疗发生了革命性的变化。 其中包括依那西普 (Enbrel)、英夫利昔单抗 (Remicade) 和阿达木单抗 (Humira)，它们分别由可溶性 TNF 受体、嵌合人鼠抗 TNF-α 单克隆抗体和全人抗 TNF-α 单克隆抗体组成。 临床研究表明，这些产品可以改善炎症性关节炎患者的体征和症状，抑制结构损伤，并影响功能结果。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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British Columbia
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Vancouver、British Columbia、加拿大
- Arthritis Research Centre of Canada
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Manitoba
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Winnipeg、Manitoba、加拿大
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大
- Toronto Western Hospital
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Toronto、Ontario、加拿大
- Mt Sinai Hospital
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California
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Los Angeles、California、美国
- UCLA Division of Rheumatology
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Colorado
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Denver、Colorado、美国
- Denver Arthritis Research Center
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Washington
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Seattle、Washington、美国
- Swedish Rheumoatology Research
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 根据公布的标准诊断出类风湿性关节炎、银屑病性关节炎或强直性脊柱炎
- 至少一个适合注射的外周关节因炎症性关节炎而持续中度（2 级）或重度（3 级）肿胀
- 对于患有类风湿性关节炎的受试者，在筛选前对至少一种缓解疾病的抗风湿药 (DMARD) 进行充分试验
- 对于目前使用 DMARD(s) 的受试者，在过去三个月内采用稳定的炎症性关节炎治疗方案，在筛选前的四个星期内剂量没有变化
- 年龄大于 18 岁
- 如果有生育能力，愿意在研究期间采取有效的节育措施
- 能够给予书面知情同意
排除标准：
- 目前使用 TNF-α 拮抗剂
- 疾病严重到需要在接下来的三个月内使用全身性 TNF-α 拮抗剂
- 过去出于安全考虑停用 TNF-α 拮抗剂
- 目前阿那白滞素的使用
- 功能状态差，定义为卧床或轮椅
- 皮质类固醇治疗剂量高于每天 10 毫克泼尼松
- 以下任何实验室值：血红蛋白 <8.5 gm/dL，白细胞计数 <3500/mm^3，血小板 <100 K/microL，肌酐 >2 mg/dL，胆红素 >2 mg/dL，AST 或 ALT >正常或异常凝血曲线上限的 2 倍
- 已知的 HIV 感染、已知的丙型肝炎感染或已知的乙型肝炎表面抗原血清学检测阳性
- PPD 阳性，除非之前经过适当的预防治疗
- 怀孕或哺乳，在筛选时或计划在接下来的六个月内
- 炎症性肠病，如克罗恩病或溃疡性结肠炎
- 严重的内科疾病，如严重的肝脏或肾脏疾病、无代偿性充血性心力衰竭、六个月内的心肌梗死、不稳定型心绞痛、未控制的高血压、严重的肺部疾病或活动性哮喘、脱髓鞘神经系统疾病、癌症病史（皮肤基底层和鳞状细胞癌除外）细胞癌）有不到五年的无病记录、胰岛素依赖型糖尿病、复发性机会性感染或研究者认为会使受试者不适合研究的其他并发医疗状况
- 不太可能遵守协议
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：平行线
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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ACTIVE_COMPARATOR：1个
1x10^10 DRP/mL tgAAC94
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单剂量 1x10^10 DNase 抗性颗粒 (DRP) / mL 关节体积
单剂量 1x10^11 DNase 抗性颗粒 (DRP) / mL 关节体积
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ACTIVE_COMPARATOR：2个
1x10^11 DRP/mL tgAAC94
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单剂量 1x10^10 DNase 抗性颗粒 (DRP) / mL 关节体积
单剂量 1x10^11 DNase 抗性颗粒 (DRP) / mL 关节体积
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PLACEBO_COMPARATOR：3个
单剂量 tgAAC94 安慰剂
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单剂量
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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严重不良事件
大体时间：从研究药物管理到最终研究访问
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从研究药物管理到最终研究访问
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严重或非常严重的不良事件
大体时间：从研究药物管理到最终研究访问
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从研究药物管理到最终研究访问
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研究药物相关的不良事件
大体时间：从研究药物管理到最终研究访问
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从研究药物管理到最终研究访问
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次要结果测量
结果测量 |
大体时间 |
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注射关节压痛和肿胀的变化
大体时间：第 3 天和第 7 天以及第 2、4、8 和 12 周
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第 3 天和第 7 天以及第 2、4、8 和 12 周
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未注射关节的压痛和肿胀变化
大体时间：第 2、4 和 12 周
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第 2、4 和 12 周
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根据美国风湿病学会 (ACR) 标准和疾病活动评分 (DAS) 衡量的疾病活动减少
大体时间：第 2、4 和 12 周
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第 2、4 和 12 周
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关节液测量（细胞计数和分类、总蛋白和 TNFR：Fc 蛋白）
大体时间：第 4 周和第 12 周
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第 4 周和第 12 周
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TNFR：血清中的 Fc 蛋白水平
大体时间：第 7 天和第 2、4、8 和 12 周
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第 7 天和第 2、4、8 和 12 周
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AAV2 血清中和抗体
大体时间：第 4 周和第 12 周
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第 4 周和第 12 周
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外周血单核细胞 (PBMC) 中存在 tgAAC94
大体时间：第 3 天和第 2 周和第 8 周
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第 3 天和第 2 周和第 8 周
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Alison Heald, MD、Targeted Genetics Corporation
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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