Fase 1-dosisescalatiestudie van intra-articulaire toediening van tgAAC94
Een fase 1-dosisescalatiestudie van intra-articulaire toediening van tgAAC94, een recombinante adeno-geassocieerde vector die het TNFR:Fc-fusiegen bevat, bij inflammatoire artritis
Studie 1304 is een fase I-dosisescalatiestudie uitgevoerd bij volwassenen met aanhoudende matige (graad 2) of ernstige (graad 3) zwelling als gevolg van inflammatoire artritis (reumatoïde artritis, psoriatische artritis of spondylitis ankylopoetica) in ten minste één perifeer gewricht dat in aanmerking komt voor injectie . De ziekte mag niet ernstig genoeg zijn om het gebruik van een TNF-alfa-antagonist in de komende drie maanden te rechtvaardigen.
Huidig gebruik van TNF-alfa-antagonisten is niet toegestaan. Proefpersonen met reumatoïde artritis moeten voorafgaand aan de screening een adequaat onderzoek hebben gehad met ten minste één disease-modifying antirheumatic drug (DMARD).
Het primaire doel is het evalueren van de veiligheid van intra-articulaire toediening van tgAAC94.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
tgAAC94 is een recombinant adeno-geassocieerd virus serotype 2 (AAV2)-vector die genetisch is gemanipuleerd om het cDNA te bevatten voor een humane tumornecrosefactorreceptor (TNFR)-immunoglobuline (IgG1) Fc-fusiegen (TNFR:Fc). De DNA-sequentie van TNFR:Fc in tgAAC94 codeert voor een eiwitsequentie die identiek is aan etanercept (Enbrel). TNF-alfa is sterk betrokken als een belangrijke deelnemer in de inflammatoire cascade die leidt tot gewrichtsschade en -vernietiging bij ziekten zoals reumatoïde artritis (RA), psoriatische artritis (PsA) en spondylitis ankylopoetica (AS).
Intra-articulaire afgifte van het TNFR:Fc-gen (tgAAC94) zou moeten resulteren in expressie van het uitgescheiden eiwit in de gewrichtsruimte en zorgen voor lokale hoge concentraties van oplosbaar TNFR:Fc gedurende een langere periode zonder frequente toediening. Deze voorgestelde therapie zou dus nuttig zijn bij patiënten met inflammatoire artritis die een aanhoudend problematisch gewricht hebben ondanks het gebruik van systemische TNF-alfa-blokkade of die een beperkt aantal artritische gewrichten hebben.
Uitgebreide preklinische onderzoeken waarbij rAAV2 met verschillende transgenen in verschillende diermodellen werd gebruikt, hebben een efficiënte en aanhoudende genoverdracht en -expressie met minimale toxiciteit aangetoond. Het oudervirus (wildtype AAV2) is een natuurlijk voorkomend, niet-replicerend virus dat voor replicatie afhankelijk is van een helpervirus, zoals adenovirus. De recombinante AAV2-vector kan niet repliceren in doelgastheercellen omdat het de AAV-genen mist, waarvan de eiwitproducten ook nodig zijn in trans, voor replicatie en verpakking van nageslachtvirus. Uitgebreide epidemiologische studies hebben aangetoond dat AAV2 niet-pathogeen is.
Hoewel er geen remedie is voor inflammatoire artritis, heeft de behandeling een revolutie teweeggebracht door de komst van anti-TNF-alfa-therapieën. Deze omvatten etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) en adalimumab (Humira), die respectievelijk bestaan uit oplosbare TNF-receptoren, chimere mens-muis anti-TNF-alfa monoklonale antilichamen en volledig menselijke anti-TNF-alfa monoklonale antilichamen. Klinische studies hebben aangetoond dat deze producten de tekenen en symptomen verbeteren, de structurele schade remmen en de functionele resultaten beïnvloeden bij patiënten met inflammatoire artritis.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada
- Arthritis Research Centre of Canada
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Canada
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada
- Toronto Western Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada
- Mt Sinai Hospital
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten
- UCLA Division of Rheumatology
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Verenigde Staten
- Denver Arthritis Research Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Verenigde Staten
- Swedish Rheumoatology Research
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Reumatoïde artritis, artritis psoriatica of spondylitis ankylopoetica, gediagnosticeerd volgens gepubliceerde criteria
- Aanhoudende matige (graad 2) of ernstige (graad 3) zwelling als gevolg van inflammatoire artritis in ten minste één perifeer gewricht dat in aanmerking komt voor injectie
- Voor proefpersonen met reumatoïde artritis, een adequate proef met ten minste één disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) voorafgaand aan screening
- Voor proefpersonen die momenteel DMARD(s) gebruiken, een stabiel regime voor inflammatoire artritis gedurende de afgelopen drie maanden, zonder dosisveranderingen in de vier weken voorafgaand aan de screening
- Leeftijd ouder dan 18 jaar
- Wees bereid om tijdens het onderzoek effectieve anticonceptiemaatregelen toe te passen, indien van reproductief vermogen
- In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
Uitsluitingscriteria:
- Huidig gebruik van een TNF-alfa-antagonist
- Ziekte die ernstig genoeg is om het gebruik van een systemische TNF-alfa-antagonist in de komende drie maanden te rechtvaardigen
- Stopzetting van TNF-alfa-antagonisten in het verleden vanwege bezorgdheid over de veiligheid
- Huidig gebruik van anakinra
- Slechte functionele status, gedefinieerd als bed- of rolstoelgebonden
- Behandeling met corticosteroïden in doses hoger dan het equivalent van 10 mg prednison per dag
- Een van de volgende laboratoriumwaarden: hemoglobine <8,5 gm/dl, aantal witte bloedcellen <3500 per mm^3, bloedplaatjes <100 K/microl, creatinine >2 mg/dl, bilirubine >2 mg/dl, ASAT of ALAT > 2 keer de bovengrens van normale of abnormale stollingsprofielen
- Bekende HIV-infectie, bekende hepatitis C-infectie of bekende positieve serologische test voor hepatitis B-oppervlakteantigeen
- Positieve PPD, tenzij eerder behandeld met geschikte profylaxe
- Zwangerschap of borstvoeding, hetzij op het moment van screening of gepland in de komende zes maanden
- Inflammatoire darmziekte, zoals de ziekte van Crohn of colitis ulcerosa
- Ernstige medische ziekte, zoals een ernstige lever- of nierziekte, niet-gecompenseerd congestief hartfalen, myocardinfarct binnen zes maanden, onstabiele angina, ongecontroleerde hypertensie, ernstige longziekte of actieve astma, demyeliniserende neurologische ziekte, voorgeschiedenis van kanker (anders dan cutane basale en squameuze celcarcinoom) met minder dan vijf jaar documentatie van een ziektevrije toestand, insulineafhankelijke diabetes, terugkerende opportunistische infecties of een andere gelijktijdige medische aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor het onderzoek
- Voldoet waarschijnlijk niet aan het protocol
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: BEHANDELING
- Toewijzing: GERANDOMISEERD
- Interventioneel model: PARALLEL
- Masker: VERVIERVOUDIGEN
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 1
1x10^10 DRP/ml tgAAC94
|
Enkele dosis 1x10^10 DNase-resistente deeltjes (DRP) / ml gewrichtsvolume
Enkele dosis 1x10^11 DNase-resistente deeltjes (DRP) / ml gewrichtsvolume
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 2
1x10^11 DRP/ml tgAAC94
|
Enkele dosis 1x10^10 DNase-resistente deeltjes (DRP) / ml gewrichtsvolume
Enkele dosis 1x10^11 DNase-resistente deeltjes (DRP) / ml gewrichtsvolume
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: 3
Eenmalige dosis tgAAC94 placebo
|
Enkele dosis
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
|
Ernstige of zeer ernstige bijwerkingen
Tijdsspanne: Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
|
Bestudeer drugsgerelateerde bijwerkingen
Tijdsspanne: Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
Van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tot en met het laatste studiebezoek
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Verandering in gevoeligheid en zwelling van geïnjecteerd gewricht
Tijdsspanne: Dag 3 en 7 en week 2, 4, 8 en 12
|
Dag 3 en 7 en week 2, 4, 8 en 12
|
|
Verandering in gevoeligheid en zwelling van niet-geïnjecteerde gewrichten
Tijdsspanne: Week 2, 4 en 12
|
Week 2, 4 en 12
|
|
Vermindering van ziekteactiviteit, zoals gemeten aan de hand van de criteria van het American College of Rheumatology (ACR) en de Disease Activity Score (DAS)
Tijdsspanne: Week 2, 4 en 12
|
Week 2, 4 en 12
|
|
Gewrichtsvochtmetingen (celtelling en celdifferentiatie, totaal eiwit en TNFR:Fc-eiwit)
Tijdsspanne: Week 4 en 12
|
Week 4 en 12
|
|
TNFR:Fc-eiwitniveaus in serum
Tijdsspanne: Dag 7 en weken 2, 4, 8 en 12
|
Dag 7 en weken 2, 4, 8 en 12
|
|
Serum neutraliserende antilichamen tegen AAV2
Tijdsspanne: Week 4 en 12
|
Week 4 en 12
|
|
Aanwezigheid van tgAAC94 in perifere mononucleaire bloedcellen (PBMC's)
Tijdsspanne: Dag 3 en week 2 en 8
|
Dag 3 en week 2 en 8
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie directeur: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (SCHATTING)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .