Estudio de fase 1 de escalada de dosis de administración intraarticular de tgAAC94
Estudio de fase 1 de aumento de dosis de la administración intraarticular de tgAAC94, un vector recombinante adenoasociado que contiene el gen de fusión TNFR:Fc, en artritis inflamatoria
El estudio 1304 es un estudio de Fase I de escalada de dosis realizado en adultos con hinchazón persistente moderada (grado 2) o severa (grado 3) debido a artritis inflamatoria (artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante) en al menos una articulación periférica elegible para inyección . La enfermedad no debe ser lo suficientemente grave como para justificar el uso de un antagonista de TNF-alfa en los próximos tres meses.
No se permite el uso actual de antagonistas de TNF-alfa. Los sujetos con artritis reumatoide deben haber tenido una prueba adecuada de al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) antes de la selección.
El objetivo principal es evaluar la seguridad de la administración intraarticular de tgAAC94.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
tgAAC94 es un vector recombinante del serotipo 2 del virus adenoasociado (AAV2) modificado genéticamente para contener el ADNc de un gen de fusión Fc (TNFR:Fc) del receptor del factor de necrosis tumoral humano (TNFR)-inmunoglobulina (IgG1). La secuencia de ADN de TNFR:Fc en tgAAC94 codifica una secuencia de proteína idéntica a etanercept (Enbrel). El TNF-alfa ha sido fuertemente implicado como un participante importante en la cascada inflamatoria que conduce al daño y la destrucción de las articulaciones en enfermedades como la artritis reumatoide (AR), la artritis psoriásica (APs) y la espondilitis anquilosante (AS).
La administración intraarticular del gen TNFR:Fc (tgAAC94) debe dar como resultado la expresión de la proteína secretada en el espacio articular y proporcionar altas concentraciones locales de TNFR:Fc soluble durante un período prolongado sin necesidad de una administración frecuente. Por lo tanto, esta terapia propuesta sería útil en aquellos pacientes con artritis inflamatoria que tienen una articulación persistentemente problemática a pesar del uso del bloqueo sistémico de TNF-alfa o que tienen un número limitado de articulaciones artríticas.
Los extensos estudios preclínicos que utilizan rAAV2 que contiene varios transgenes diferentes en una variedad de modelos animales han demostrado una transferencia y expresión de genes eficientes y persistentes con una toxicidad mínima. El virus original (AAV2 de tipo salvaje) es un virus que no se replica de forma natural y que depende de un virus auxiliar, como el adenovirus, para la replicación. El vector AAV2 recombinante no puede replicarse en las células huésped diana porque carece de los genes AAV, cuyos productos proteicos también se requieren en trans, para la replicación y el empaquetamiento de la progenie del virus. Amplios estudios epidemiológicos han encontrado que AAV2 no es patógeno.
Aunque no existe una cura para la artritis inflamatoria, el tratamiento ha sido revolucionado por el advenimiento de las terapias anti-TNF-alfa. Estos incluyen etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) y adalimumab (Humira), que consisten en receptores TNF solubles, anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa quiméricos de humano-ratón y anticuerpos monoclonales anti-TNF-alfa totalmente humanos, respectivamente. Los estudios clínicos han demostrado que estos productos mejoran los signos y síntomas, inhiben el daño estructural e impactan los resultados funcionales en pacientes con artritis inflamatoria.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá
- Arthritis Research Centre of Canada
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canadá
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá
- Toronto Western Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá
- Mt Sinai Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos
- UCLA Division of Rheumatology
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos
- Denver Arthritis Research Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos
- Swedish Rheumoatology Research
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante, diagnosticadas según los criterios publicados
- Hinchazón persistente moderada (grado 2) o severa (grado 3) debido a artritis inflamatoria en al menos una articulación periférica elegible para inyección
- Para sujetos con artritis reumatoide, una prueba adecuada de al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD) antes de la selección
- Para sujetos que actualmente toman DMARD(s), un régimen estable para la artritis inflamatoria durante los tres meses anteriores, sin cambios en las dosis en las cuatro semanas previas a la selección
- Edad mayor de 18 años
- Estar dispuesto a practicar medidas efectivas de control de la natalidad durante el estudio, si tiene capacidad reproductiva
- Capaz de dar su consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- Uso actual de un antagonista de TNF-alfa
- Enfermedad lo suficientemente grave como para justificar el uso de un antagonista del TNF-alfa sistémico en los próximos tres meses
- Suspensión de antagonistas de TNF-alfa en el pasado debido a problemas de seguridad
- Uso actual de anakinra
- Estado funcional deficiente, definido como estar postrado en cama o en silla de ruedas
- Terapia con corticosteroides a dosis superiores al equivalente de 10 mg de prednisona por día
- Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: hemoglobina <8,5 g/dL, recuento de glóbulos blancos <3500 por mm^3, plaquetas <100 K/microL, creatinina >2 mg/dL, bilirrubina >2 mg/dL, AST o ALT > 2 veces el límite superior de los perfiles de coagulación normales o anormales
- Infección por VIH conocida, infección por hepatitis C conocida o prueba serológica positiva conocida para antígeno de superficie de hepatitis B
- PPD positivo, a menos que haya sido tratado previamente con la profilaxis adecuada
- Embarazo o lactancia, ya sea en el momento de la selección o prevista para los próximos seis meses
- Enfermedad intestinal inflamatoria, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa
- Enfermedad médica grave, como enfermedad hepática o renal grave, insuficiencia cardíaca congestiva no compensada, infarto de miocardio dentro de los seis meses, angina inestable, hipertensión no controlada, enfermedad pulmonar grave o asma activa, enfermedad neurológica desmielinizante, antecedentes de cáncer (que no sea cutáneo basal y escamoso). carcinoma de células) con menos de cinco años de documentación de un estado libre de enfermedad, diabetes insulinodependiente, infecciones oportunistas recurrentes u otra condición médica concurrente que, en opinión del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para el estudio
- Es improbable que cumpla con el protocolo
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: CUADRUPLICAR
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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COMPARADOR_ACTIVO: 1
1x10^10 PRD/mL tgAAC94
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Dosis única 1x10^10 Partículas resistentes a la ADNasa (DRP) / ml de volumen de la articulación
Dosis única 1x10^11 Partículas resistentes a la ADNasa (DRP) / ml de volumen articular
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COMPARADOR_ACTIVO: 2
1x10^11 PRD/mL tgAAC94
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Dosis única 1x10^10 Partículas resistentes a la ADNasa (DRP) / ml de volumen de la articulación
Dosis única 1x10^11 Partículas resistentes a la ADNasa (DRP) / ml de volumen articular
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PLACEBO_COMPARADOR: 3
Dosis única de placebo tgAAC94
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Dosís única
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Eventos adversos graves
Periodo de tiempo: Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Eventos adversos graves o muy graves
Periodo de tiempo: Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio
Periodo de tiempo: Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Desde la administración del fármaco del estudio hasta la visita final del estudio
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Periodo de tiempo |
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Cambio en la sensibilidad e hinchazón de la articulación inyectada
Periodo de tiempo: Días 3 y 7 y Semanas 2, 4, 8 y 12
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Días 3 y 7 y Semanas 2, 4, 8 y 12
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Cambio en la sensibilidad e hinchazón de las articulaciones no inyectadas
Periodo de tiempo: Semanas 2, 4 y 12
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Semanas 2, 4 y 12
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Reducción de la actividad de la enfermedad, medida según los criterios del American College of Rheumatology (ACR) y la puntuación de actividad de la enfermedad (DAS)
Periodo de tiempo: Semanas 2, 4 y 12
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Semanas 2, 4 y 12
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Medidas de líquido articular (recuento celular y diferencial, proteína total y proteína TNFR:Fc)
Periodo de tiempo: Semanas 4 y 12
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Semanas 4 y 12
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Niveles de proteína TNFR:Fc en suero
Periodo de tiempo: Día 7 y semanas 2, 4, 8 y 12
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Día 7 y semanas 2, 4, 8 y 12
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Anticuerpos séricos neutralizantes contra AAV2
Periodo de tiempo: Semanas 4 y 12
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Semanas 4 y 12
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Presencia de tgAAC94 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC)
Periodo de tiempo: Día 3 y Semanas 2 y 8
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Día 3 y Semanas 2 y 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (ACTUAL)
Finalización del estudio (ACTUAL)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (ESTIMAR)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (ESTIMAR)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
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