Fase 1 doseeskaleringsstudie av intraartikulær administrering av tgAAC94
En fase 1 doseeskaleringsstudie av intraartikulær administrering av tgAAC94, en rekombinant adeno-assosiert vektor som inneholder TNFR:Fc Fusion-genet, ved inflammatorisk artritt
Studie 1304 er en fase I doseeskaleringsstudie utført på voksne med vedvarende moderat (grad 2) eller alvorlig (grad 3) hevelse på grunn av inflammatorisk leddgikt (revmatoid artritt, psoriasisartritt eller ankyloserende spondylitt) i minst én kvalifisert perifer leddinjeksjon . Sykdommen må ikke være alvorlig nok til å rettferdiggjøre bruk av en TNF-alfa-antagonist i løpet av de neste tre månedene.
Nåværende bruk av TNF-alfa-antagonister er ikke tillatt. Pasienter med revmatoid artritt må ha hatt en tilstrekkelig utprøving av minst ett sykdomsmodifiserende antirevmatisk legemiddel (DMARD) før screening.
Hovedmålet er å evaluere sikkerheten ved intraartikulær administrering av tgAAC94.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
tgAAC94 er en rekombinant adeno-assosiert virus serotype 2 (AAV2) vektor som er genetisk konstruert for å inneholde cDNA for en human tumor nekrose faktor reseptor (TNFR)-immunoglobulin (IgG1) Fc fusjon (TNFR:Fc) gen. DNA-sekvensen til TNFR:Fc i tgAAC94 koder for en proteinsekvens som er identisk med etanercept (Enbrel). TNF-alfa har vært sterkt implisert som en viktig deltaker i den inflammatoriske kaskaden som fører til leddskade og ødeleggelse ved sykdommer som revmatoid artritt (RA), psoriasisartritt (PsA) og ankyloserende spondylitt (AS).
Intraartikulær levering av TNFR:Fc-genet (tgAAC94) bør resultere i ekspresjon av det utskilte proteinet i leddrommet og gi lokale høye konsentrasjoner av løselig TNFR:Fc i en lengre periode uten å kreve hyppig administrering. Derfor vil denne foreslåtte terapien være nyttig for pasienter med inflammatorisk artritt som har et vedvarende problematisk ledd til tross for bruk av systemisk TNF-alfa-blokkering eller som har et begrenset antall leddgikt.
Omfattende prekliniske studier med rAAV2 som inneholder flere forskjellige transgener i en rekke dyremodeller har vist effektiv og vedvarende genoverføring og ekspresjon med minimal toksisitet. Foreldreviruset (villtype AAV2) er et naturlig forekommende, ikke-replikerende virus som er avhengig av et hjelpevirus, slik som adenovirus, for replikering. Den rekombinante AAV2-vektoren er ikke i stand til å replikere i målvertsceller fordi den mangler AAV-genene, hvis proteinprodukter også er nødvendige i trans, for replikasjon og pakking av avkomsvirus. Omfattende epidemiologiske studier har funnet at AAV2 er ikke-patogen.
Selv om det ikke finnes noen kur for inflammatorisk leddgikt, har behandlingen blitt revolusjonert av bruken av anti-TNF-alfa-terapier. Disse inkluderer etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) og adalimumab (Humira), som består av henholdsvis løselige TNF-reseptorer, kimære human-mus anti-TNF-alfa monoklonale antistoffer og fullt humane anti-TNF-alfa monoklonale antistoffer. Kliniske studier har vist at disse produktene forbedrer tegn og symptomer, hemmer den strukturelle skaden og påvirker funksjonelle utfall hos pasienter med inflammatorisk leddgikt.
Studietype
Registrering (Faktiske)
Fase
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Studiesteder
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Canada
- Arthritis Research Centre of Canada
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Canada
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada
- Toronto Western Hospital
-
Toronto, Ontario, Canada
- Mt Sinai Hospital
-
-
-
-
California
-
Los Angeles, California, Forente stater
- UCLA Division of Rheumatology
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Forente stater
- Denver Arthritis Research Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Forente stater
- Swedish Rheumoatology Research
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
Tar imot friske frivillige
Kjønn som er kvalifisert for studier
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Revmatoid artritt, psoriasisartritt eller ankyloserende spondylitt, diagnostisert i henhold til publiserte kriterier
- Vedvarende moderat (grad 2) eller alvorlig (grad 3) hevelse på grunn av inflammatorisk leddgikt i minst ett perifert ledd som er kvalifisert for injeksjon
- For personer med revmatoid artritt, en tilstrekkelig utprøving av minst ett sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (DMARD) før screening
- For personer på DMARD(er), et stabilt regime for inflammatorisk leddgikt i de foregående tre månedene, uten endringer i doser i de fire ukene før screening
- Alder over 18 år
- Vær villig til å praktisere effektive prevensjonstiltak under studiet, hvis av reproduksjonsevne
- Kunne gi skriftlig informert samtykke
Ekskluderingskriterier:
- Nåværende bruk av en TNF-alfa-antagonist
- Sykdom alvorlig nok til å rettferdiggjøre bruk av en systemisk TNF-alfa-antagonist i løpet av de neste tre månedene
- Seponering av TNF-alfa-antagonister tidligere på grunn av sikkerhetshensyn
- Nåværende bruk av anakinra
- Dårlig funksjonsstatus, definert som sengebundet eller rullestolbundet
- Kortikosteroidbehandling ved doser høyere enn tilsvarende 10 mg prednison per dag
- Enhver av følgende laboratorieverdier: Hemoglobin <8,5 gm/dL, antall hvite blodlegemer <3500 per mm^3, blodplater <100 K/mikroL, kreatinin >2 mg/dL, bilirubin >2 mg/dL, ASAT eller ALT > 2 ganger øvre grense for normale eller unormale koagulasjonsprofiler
- Kjent HIV-infeksjon, kjent hepatitt C-infeksjon eller kjent positiv serologisk test for hepatitt B overflateantigen
- Positiv PPD, med mindre tidligere behandlet med passende profylakse
- Graviditet eller amming, enten på tidspunktet for screening eller planlagt i løpet av de neste seks månedene
- Inflammatorisk tarmsykdom, som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt
- Alvorlig medisinsk sykdom, som alvorlig lever- eller nyresykdom, ukompensert kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen seks måneder, ustabil angina, ukontrollert hypertensjon, alvorlig lungesykdom eller aktiv astma, demyeliniserende nevrologisk sykdom, krefthistorie (annet enn kutan basal og plateepitel) cellekarsinom) med mindre enn fem års dokumentasjon på sykdomsfri tilstand, insulinavhengig diabetes, tilbakevendende opportunistiske infeksjoner eller andre samtidige medisinske tilstander som etter etterforskerens oppfatning ville gjøre forsøkspersonen uegnet for studien
- Usannsynlig å overholde protokollen
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: BEHANDLING
- Tildeling: TILFELDIG
- Intervensjonsmodell: PARALLELL
- Masking: FIDOBBELT
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 1
1x10^10 DRP/ml tgAAC94
|
Enkeltdose 1x10^10 DNase-resistente partikler (DRP) / ml leddvolum
Enkeldose 1x10^11 DNase-resistente partikler (DRP) / ml leddvolum
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 2
1x10^11 DRP/ml tgAAC94
|
Enkeltdose 1x10^10 DNase-resistente partikler (DRP) / ml leddvolum
Enkeldose 1x10^11 DNase-resistente partikler (DRP) / ml leddvolum
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: 3
Enkeldose tgAAC94 placebo
|
Enkeltdose
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Alvorlige uønskede hendelser
Tidsramme: Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
|
Alvorlige eller svært alvorlige bivirkninger
Tidsramme: Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
|
Studer legemiddelrelaterte bivirkninger
Tidsramme: Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
Fra studielegemiddeladministrasjon til avsluttende studiebesøk
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tidsramme |
|---|---|
|
Endring i ømhet og hevelse av injisert ledd
Tidsramme: Dag 3 og 7 og uke 2, 4, 8 og 12
|
Dag 3 og 7 og uke 2, 4, 8 og 12
|
|
Endring i ømhet og hevelse av ikke-injiserte ledd
Tidsramme: Uke 2, 4 og 12
|
Uke 2, 4 og 12
|
|
Reduksjon i sykdomsaktivitet, målt ved American College of Rheumatology (ACR) kriterier og Disease Activity Score (DAS)
Tidsramme: Uke 2, 4 og 12
|
Uke 2, 4 og 12
|
|
Fellesvæskemål (celletall og differensial, totalt protein og TNFR:Fc-protein)
Tidsramme: Uke 4 og 12
|
Uke 4 og 12
|
|
TNFR:Fc-proteinnivåer i serum
Tidsramme: Dag 7 og uke 2, 4, 8 og 12
|
Dag 7 og uke 2, 4, 8 og 12
|
|
Serumnøytraliserende antistoffer mot AAV2
Tidsramme: Uke 4 og 12
|
Uke 4 og 12
|
|
Tilstedeværelse av tgAAC94 i perifere mononukleære blodceller (PBMC)
Tidsramme: Dag 3 og uke 2 og 8
|
Dag 3 og uke 2 og 8
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart
Primær fullføring (FAKTISKE)
Studiet fullført (FAKTISKE)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (ANSLAG)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (ANSLAG)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .