Étude d'escalade de dose de phase 1 de l'administration intra-articulaire de tgAAC94
Une étude de phase 1 d'escalade de dose sur l'administration intra-articulaire de tgAAC94, un vecteur adéno-associé recombinant contenant le gène de fusion TNFR:Fc, dans l'arthrite inflammatoire
L'étude 1304 est une étude de phase I à doses croissantes menée chez des adultes présentant un gonflement persistant modéré (grade 2) ou sévère (grade 3) dû à l'arthrite inflammatoire (arthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique ou spondylarthrite ankylosante) dans au moins une articulation périphérique éligible à l'injection . La maladie ne doit pas être suffisamment grave pour justifier l'utilisation d'un antagoniste du TNF-alpha au cours des trois prochains mois.
L'utilisation actuelle d'antagonistes du TNF-alpha n'est pas autorisée. Les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde doivent avoir eu un essai adéquat d'au moins un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) avant le dépistage.
L'objectif principal est d'évaluer la sécurité de l'administration intra-articulaire de tgAAC94.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
tgAAC94 est un vecteur recombinant de virus adéno-associé de sérotype 2 (AAV2) génétiquement modifié pour contenir l'ADNc d'un gène de fusion Fc récepteur du facteur de nécrose tumorale humain (TNFR)-immunoglobuline (IgG1) (TNFR:Fc). La séquence d'ADN de TNFR:Fc dans tgAAC94 code pour une séquence protéique identique à l'étanercept (Enbrel). Le TNF-alpha a été fortement impliqué en tant que participant majeur dans la cascade inflammatoire qui conduit à des lésions et à la destruction des articulations dans des maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde (PR), le rhumatisme psoriasique (PsA) et la spondylarthrite ankylosante (SA).
L'administration intra-articulaire du gène TNFR:Fc (tgAAC94) devrait entraîner l'expression de la protéine sécrétée dans l'espace articulaire et fournir des concentrations locales élevées de TNFR:Fc soluble pendant une période prolongée sans nécessiter d'administration fréquente. Ainsi, cette thérapie proposée serait utile chez les patients atteints d'arthrite inflammatoire qui ont une articulation problématique de manière persistante malgré l'utilisation d'un blocage systémique du TNF-alpha ou qui ont un nombre limité d'articulations arthritiques.
Des études précliniques approfondies utilisant rAAV2 contenant plusieurs transgènes différents dans une variété de modèles animaux ont montré un transfert et une expression de gène efficaces et persistants avec une toxicité minimale. Le virus parent (AAV2 de type sauvage) est un virus naturel non réplicatif qui dépend d'un virus auxiliaire, tel qu'un adénovirus, pour sa réplication. Le vecteur AAV2 recombinant est incapable de se répliquer dans les cellules hôtes cibles car il lui manque les gènes AAV, dont les produits protéiques sont également nécessaires en trans, pour la réplication et l'encapsidation du virus de la descendance. Des études épidémiologiques approfondies ont montré que l'AAV2 n'est pas pathogène.
Bien qu'il n'y ait pas de remède pour l'arthrite inflammatoire, le traitement a été révolutionné par l'avènement des thérapies anti-TNF-alpha. Il s'agit notamment de l'étanercept (Enbrel), de l'infliximab (Remicade) et de l'adalimumab (Humira), qui consistent respectivement en des récepteurs solubles du TNF, des anticorps monoclonaux anti-TNF-alpha chimériques humains-souris et des anticorps monoclonaux anti-TNF-alpha entièrement humains. Des études cliniques ont montré que ces produits améliorent les signes et les symptômes, inhibent les dommages structurels et ont un impact sur les résultats fonctionnels chez les patients atteints d'arthrite inflammatoire.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canada
- Arthritis Research Centre of Canada
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canada
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada
- Toronto Western Hospital
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Toronto, Ontario, Canada
- Mt Sinai Hospital
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California
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Los Angeles, California, États-Unis
- UCLA Division of Rheumatology
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Colorado
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Denver, Colorado, États-Unis
- Denver Arthritis Research Center
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis
- Swedish Rheumoatology Research
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Polyarthrite rhumatoïde, rhumatisme psoriasique ou spondylarthrite ankylosante, diagnostiqués selon les critères publiés
- Gonflement persistant modéré (grade 2) ou sévère (grade 3) dû à une arthrite inflammatoire dans au moins une articulation périphérique éligible à l'injection
- Pour les sujets atteints de polyarthrite rhumatoïde, un essai adéquat d'au moins un médicament antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD) avant le dépistage
- Pour les sujets actuellement sous DMARD(s), un régime stable pour l'arthrite inflammatoire au cours des trois mois précédents, sans changement de doses dans les quatre semaines précédant le dépistage
- Âge supérieur à 18 ans
- Être disposé à pratiquer des mesures de contrôle des naissances efficaces pendant l'étude, si la capacité de reproduction
- Capable de donner un consentement éclairé écrit
Critère d'exclusion:
- Utilisation actuelle d'un anti-TNF-alpha
- Maladie suffisamment grave pour justifier l'utilisation d'un antagoniste systémique du TNF-alpha au cours des trois prochains mois
- Arrêt des antagonistes du TNF-alpha dans le passé en raison de problèmes de sécurité
- Utilisation actuelle de l'anakinra
- Mauvais état fonctionnel, défini comme étant alité ou en fauteuil roulant
- Corticothérapie à des doses supérieures à l'équivalent de 10 mg de prednisone par jour
- L'une des valeurs de laboratoire suivantes : hémoglobine <8,5 gm/dL, nombre de globules blancs <3 500 par mm^3, plaquettes <100 K/microL, créatinine >2 mg/dL, bilirubine >2 mg/dL, AST ou ALT > 2 fois la limite supérieure des profils de coagulation normaux ou anormaux
- Infection à VIH connue, infection à l'hépatite C connue ou test sérologique positif connu pour l'antigène de surface de l'hépatite B
- PPD positif, sauf traitement préalable avec une prophylaxie appropriée
- Grossesse ou allaitement, soit au moment du dépistage, soit prévu dans les six prochains mois
- Maladie intestinale inflammatoire, telle que la maladie de Crohn ou la colite ulcéreuse
- Maladie médicale grave, telle qu'une maladie grave du foie ou des reins, une insuffisance cardiaque congestive non compensée, un infarctus du myocarde dans les six mois, un angor instable, une hypertension non contrôlée, une maladie pulmonaire grave ou un asthme actif, une maladie neurologique démyélinisante, des antécédents de cancer (autre que cutané basal et squameux carcinome à cellules) avec moins de cinq ans de documentation d'un état sans maladie, de diabète insulino-dépendant, d'infections opportunistes récurrentes ou d'autres conditions médicales concomitantes qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient le sujet inadapté à l'étude
- Peu susceptible de respecter le protocole
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: ALÉATOIRE
- Modèle interventionnel: PARALLÈLE
- Masquage: QUADRUPLE
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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ACTIVE_COMPARATOR: 1
1x10^10 DRP/mL tgAAC94
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Dose unique 1x10^10 Particules résistantes à la DNase (DRP) / mL de volume articulaire
Dose unique 1x10^11 Particules résistantes à la DNase (DRP) / mL de volume articulaire
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ACTIVE_COMPARATOR: 2
1x10^11 DRP/mL tgAAC94
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Dose unique 1x10^10 Particules résistantes à la DNase (DRP) / mL de volume articulaire
Dose unique 1x10^11 Particules résistantes à la DNase (DRP) / mL de volume articulaire
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PLACEBO_COMPARATOR: 3
Placebo tgAAC94 à dose unique
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Une seule dose
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Événements indésirables graves
Délai: De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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Événements indésirables graves ou très graves
Délai: De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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Étudier les événements indésirables liés aux médicaments
Délai: De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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De l'administration du médicament à l'étude à la visite d'étude finale
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Modification de la sensibilité et de l'enflure de l'articulation injectée
Délai: Jours 3 et 7 et semaines 2, 4, 8 et 12
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Jours 3 et 7 et semaines 2, 4, 8 et 12
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Modification de la sensibilité et de l'enflure des articulations non injectées
Délai: Semaines 2, 4 et 12
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Semaines 2, 4 et 12
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Réduction de l'activité de la maladie, telle que mesurée par les critères de l'American College of Rheumatology (ACR) et le score d'activité de la maladie (DAS)
Délai: Semaines 2, 4 et 12
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Semaines 2, 4 et 12
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Mesures des fluides articulaires (numération et différentiel cellulaires, protéines totales et TNFR:protéine Fc)
Délai: Semaines 4 et 12
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Semaines 4 et 12
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TNFR:Taux de protéine Fc dans le sérum
Délai: Jour 7 et semaines 2, 4, 8 et 12
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Jour 7 et semaines 2, 4, 8 et 12
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Anticorps sériques neutralisants anti-AAV2
Délai: Semaines 4 et 12
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Semaines 4 et 12
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Présence de tgAAC94 dans les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC)
Délai: Jour 3 et semaines 2 et 8
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Jour 3 et semaines 2 et 8
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Directeur d'études: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Achèvement de l'étude (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
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