Fas 1 Doseskaleringsstudie av intraartikulär administrering av tgAAC94
En fas 1 dosupptrappningsstudie av intraartikulär administrering av tgAAC94, en rekombinant adenoassocierad vektor som innehåller TNFR:Fc-fusionsgenen, vid inflammatorisk artrit
Studie 1304 är en fas I-dosupptrappningsstudie utförd på vuxna med ihållande måttlig (grad 2) eller svår (grad 3) svullnad på grund av inflammatorisk artrit (reumatoid artrit, psoriasisartrit eller ankyloserande spondylit) i minst en kvalificerad perifer ledinjektion. . Sjukdomen får inte vara tillräckligt allvarlig för att motivera användning av en TNF-alfa-antagonist under de kommande tre månaderna.
Nuvarande användning av TNF-alfa-antagonister är inte tillåten. Försökspersoner med reumatoid artrit måste ha genomgått en adekvat prövning av minst ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD) före screening.
Det primära målet är att utvärdera säkerheten vid intraartikulär administrering av tgAAC94.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
tgAAC94 är en rekombinant adenoassocierad virus serotyp 2 (AAV2) vektor som är genetiskt modifierad för att innehålla cDNA för en human tumörnekrosfaktorreceptor (TNFR)-immunoglobulin (IgG1) Fc-fusionsgen (TNFR:Fc). DNA-sekvensen för TNFR:Fc i tgAAC94 kodar för en proteinsekvens som är identisk med etanercept (Enbrel). TNF-alfa har varit starkt involverad som en viktig deltagare i den inflammatoriska kaskaden som leder till ledskador och förstörelse vid sjukdomar som reumatoid artrit (RA), psoriasisartrit (PsA) och ankyloserande spondylit (AS).
Intraartikulär leverans av TNFR:Fc-genen (tgAAC94) bör resultera i uttryck av det utsöndrade proteinet i ledutrymmet och ge lokala höga koncentrationer av lösligt TNFR:Fc under en längre tidsperiod utan att kräva frekvent administrering. Således skulle denna föreslagna terapi vara användbar för de patienter med inflammatorisk artrit som har en ihållande problematisk led trots användningen av systemisk TNF-alfa-blockad eller som har ett begränsat antal artritiska leder.
Omfattande prekliniska studier med rAAV2 innehållande flera olika transgener i en mängd olika djurmodeller har visat effektiv och ihållande genöverföring och uttryck med minimal toxicitet. Moderviruset (vildtyp AAV2) är ett naturligt förekommande, icke-replikerande virus som är beroende av ett hjälpvirus, såsom adenovirus, för replikering. Den rekombinanta AAV2-vektorn kan inte replikera i målvärdceller eftersom den saknar AAV-gener, vars proteinprodukter också krävs i trans, för replikering och packning av avkommavirus. Omfattande epidemiologiska studier har funnit att AAV2 är icke-patogent.
Även om det inte finns något botemedel mot inflammatorisk artrit, har behandlingen revolutionerats av tillkomsten av anti-TNF-alfa-terapier. Dessa inkluderar etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) och adalimumab (Humira), som består av lösliga TNF-receptorer, chimära human-mus anti-TNF-alfa monoklonala antikroppar respektive helt humana anti-TNF-alfa monoklonala antikroppar. Kliniska studier har visat att dessa produkter förbättrar tecknen och symtomen, hämmer den strukturella skadan och påverkar funktionella resultat hos patienter med inflammatorisk artrit.
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
California
-
Los Angeles, California, Förenta staterna
- UCLA Division of Rheumatology
-
-
Colorado
-
Denver, Colorado, Förenta staterna
- Denver Arthritis Research Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Förenta staterna
- Swedish Rheumoatology Research
-
-
-
-
British Columbia
-
Vancouver, British Columbia, Kanada
- Arthritis Research Centre of Canada
-
-
Manitoba
-
Winnipeg, Manitoba, Kanada
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada
- Toronto Western Hospital
-
Toronto, Ontario, Kanada
- Mt Sinai Hospital
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Reumatoid artrit, psoriasisartrit eller ankyloserande spondylit, diagnostiserad enligt publicerade kriterier
- Ihållande måttlig (grad 2) eller svår (grad 3) svullnad på grund av inflammatorisk artrit i minst en perifer led som är kvalificerad för injektion
- För patienter med reumatoid artrit, en adekvat prövning av minst ett sjukdomsmodifierande antireumatiskt läkemedel (DMARD) före screening
- För personer som för närvarande har DMARD(s), en stabil regim för inflammatorisk artrit under de senaste tre månaderna, utan dosförändringar under de fyra veckorna före screening
- Ålder över 18 år
- Var villig att utöva effektiva preventivmedel under studien, om av reproduktionsförmåga
- Kan ge skriftligt informerat samtycke
Exklusions kriterier:
- Nuvarande användning av en TNF-alfa-antagonist
- Sjukdom som är tillräckligt allvarlig för att motivera användning av en systemisk TNF-alfa-antagonist under de kommande tre månaderna
- Utsättning av TNF-alfa-antagonister tidigare på grund av säkerhetsproblem
- Nuvarande användning av anakinra
- Dålig funktionsstatus, definierad som sängbunden eller rullstolsbunden
- Kortikosteroidbehandling vid doser högre än motsvarande 10 mg prednison per dag
- Något av följande laboratorievärden: Hemoglobin <8,5 gm/dL, antal vita blodkroppar <3500 per mm^3, trombocyter <100 K/mikroL, kreatinin >2 mg/dL, bilirubin >2 mg/dL, ASAT eller ALAT > 2 gånger den övre gränsen för normala eller onormala koagulationsprofiler
- Känd HIV-infektion, känd hepatit C-infektion eller känt positivt serologiskt test för hepatit B-ytantigen
- Positiv PPD, såvida den inte tidigare behandlats med lämplig profylax
- Graviditet eller amning, antingen vid tidpunkten för screening eller planerad under de kommande sex månaderna
- Inflammatorisk tarmsjukdom, såsom Crohns sjukdom eller ulcerös kolit
- Allvarlig medicinsk sjukdom, såsom svår lever- eller njursjukdom, okompenserad kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt inom sex månader, instabil angina, okontrollerad hypertoni, allvarlig lungsjukdom eller aktiv astma, demyeliniserande neurologisk sjukdom, cancerhistoria (annat än kutan basal och skivepitel) cellkarcinom) med mindre än fem års dokumentation av sjukdomsfritt tillstånd, insulinberoende diabetes, återkommande opportunistiska infektioner eller andra samtidiga medicinska tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle göra försökspersonen olämplig för studien
- Det är osannolikt att det följer protokollet
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: BEHANDLING
- Tilldelning: RANDOMISERAD
- Interventionsmodell: PARALLELL
- Maskning: FYRDUBBLA
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 1
1x10^10 DRP/ml tgAAC94
|
Enkeldos 1x10^10 DNas-resistenta partiklar (DRP) / ml ledvolym
Enkeldos 1x10^11 DNas-resistenta partiklar (DRP) / ml ledvolym
|
|
ACTIVE_COMPARATOR: 2
1x10^11 DRP/ml tgAAC94
|
Enkeldos 1x10^10 DNas-resistenta partiklar (DRP) / ml ledvolym
Enkeldos 1x10^11 DNas-resistenta partiklar (DRP) / ml ledvolym
|
|
PLACEBO_COMPARATOR: 3
Enkeldos tgAAC94 placebo
|
En dos
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Allvarliga biverkningar
Tidsram: Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
|
Allvarliga eller mycket allvarliga biverkningar
Tidsram: Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
|
Studera läkemedelsrelaterade biverkningar
Tidsram: Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
Från studieläkemedelsadministration till avslutande studiebesök
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Tidsram |
|---|---|
|
Förändring i ömhet och svullnad av injicerad led
Tidsram: Dag 3 och 7 och vecka 2, 4, 8 och 12
|
Dag 3 och 7 och vecka 2, 4, 8 och 12
|
|
Förändring i ömhet och svullnad av icke-injicerade leder
Tidsram: Vecka 2, 4 och 12
|
Vecka 2, 4 och 12
|
|
Minskad sjukdomsaktivitet, mätt med American College of Rheumatology (ACR) kriterier och Disease Activity Score (DAS)
Tidsram: Vecka 2, 4 och 12
|
Vecka 2, 4 och 12
|
|
Gemensamma vätskemått (cellantal och differential, totalt protein och TNFR:Fc-protein)
Tidsram: Vecka 4 och 12
|
Vecka 4 och 12
|
|
TNFR:Fc-proteinnivåer i serum
Tidsram: Dag 7 och vecka 2, 4, 8 och 12
|
Dag 7 och vecka 2, 4, 8 och 12
|
|
Serumneutraliserande antikroppar mot AAV2
Tidsram: Vecka 4 och 12
|
Vecka 4 och 12
|
|
Närvaro av tgAAC94 i perifera mononukleära blodceller (PBMC)
Tidsram: Dag 3 och vecka 2 och 8
|
Dag 3 och vecka 2 och 8
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart
Primärt slutförande (FAKTISK)
Avslutad studie (FAKTISK)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (UPPSKATTA)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (UPPSKATTA)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .