Estudo de Escalonamento de Dose de Fase 1 da Administração Intra-articular de tgAAC94
Um estudo de escalonamento de dose de fase 1 da administração intra-articular de tgAAC94, um vetor adeno-associado recombinante contendo o gene de fusão TNFR:Fc, na artrite inflamatória
O estudo 1304 é um estudo de escalonamento de dose de Fase I conduzido em adultos com inchaço persistente moderado (grau 2) ou grave (grau 3) devido a artrite inflamatória (artrite reumatoide, artrite psoriática ou espondilite anquilosante) em pelo menos uma articulação periférica elegível para injeção . A doença não deve ser grave o suficiente para justificar o uso de um antagonista do TNF-alfa nos próximos três meses.
O uso atual de antagonistas do TNF-alfa não é permitido. Indivíduos com artrite reumatóide devem ter feito um teste adequado de pelo menos um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD) antes da triagem.
O objetivo primário é avaliar a segurança da administração intra-articular de tgAAC94.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
tgAAC94 é um vetor de vírus adeno-associado recombinante sorotipo 2 (AAV2) geneticamente modificado para conter o cDNA para um gene de fusão Fc (TNFR:Fc) do receptor do fator de necrose tumoral humano (TNFR)-imunoglobulina (IgG1). A sequência de DNA de TNFR:Fc em tgAAC94 codifica uma sequência de proteína idêntica ao etanercept (Enbrel). O TNF-alfa tem sido fortemente implicado como um participante importante na cascata inflamatória que leva ao dano e destruição articular em doenças como artrite reumatóide (AR), artrite psoriática (APs) e espondilite anquilosante (EA).
A entrega intra-articular do gene TNFR:Fc (tgAAC94) deve resultar na expressão da proteína secretada no espaço articular e fornecer altas concentrações locais de TNFR:Fc solúvel por um longo período de tempo sem a necessidade de administração frequente. Assim, esta terapia proposta seria útil naqueles pacientes com artrite inflamatória que têm uma articulação persistentemente problemática apesar do uso de bloqueio sistêmico de TNF-alfa ou que têm um número limitado de articulações artríticas.
Extensos estudos pré-clínicos usando rAAV2 contendo vários transgenes diferentes em uma variedade de modelos animais mostraram transferência e expressão de genes eficientes e persistentes com toxicidade mínima. O vírus parental (tipo selvagem AAV2) é um vírus não replicante de ocorrência natural que depende de um vírus auxiliar, como o adenovírus, para replicação. O vetor AAV2 recombinante é incapaz de se replicar nas células hospedeiras alvo porque não possui os genes AAV, cujos produtos proteicos também são necessários em trans, para replicação e empacotamento do vírus descendente. Extensos estudos epidemiológicos descobriram que o AAV2 não é patogênico.
Embora não haja cura para a artrite inflamatória, o tratamento foi revolucionado pelo advento das terapias anti-TNF-alfa. Estes incluem etanercepte (Enbrel), infliximabe (Remicade) e adalimumabe (Humira), que consistem em receptores solúveis de TNF, anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa humanos-camundongos quiméricos e anticorpos monoclonais anti-TNF-alfa totalmente humanos, respectivamente. Estudos clínicos demonstraram que esses produtos melhoram os sinais e sintomas, inibem o dano estrutural e afetam os resultados funcionais em pacientes com artrite inflamatória.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá
- Arthritis Research Centre of Canada
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Manitoba
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Winnipeg, Manitoba, Canadá
- Arthritis Centre Clinical Research Unit UofManitoba
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá
- Toronto Western Hospital
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Toronto, Ontario, Canadá
- Mt Sinai Hospital
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos
- UCLA Division of Rheumatology
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Colorado
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Denver, Colorado, Estados Unidos
- Denver Arthritis Research Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos
- Swedish Rheumoatology Research
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Artrite reumatóide, artrite psoriática ou espondilite anquilosante, diagnosticada de acordo com os critérios publicados
- Edema persistente moderado (grau 2) ou grave (grau 3) devido a artrite inflamatória em pelo menos uma articulação periférica elegível para injeção
- Para indivíduos com artrite reumatóide, um teste adequado de pelo menos um medicamento antirreumático modificador da doença (DMARD) antes da triagem
- Para indivíduos atualmente em DMARD(s), um regime estável para artrite inflamatória nos últimos três meses, sem alterações nas doses nas quatro semanas anteriores à triagem
- Idade superior a 18 anos
- Estar disposto a praticar medidas eficazes de controle de natalidade durante o estudo, se houver capacidade reprodutiva
- Capaz de dar consentimento informado por escrito
Critério de exclusão:
- Uso atual de um antagonista do TNF-alfa
- Doença suficientemente grave para justificar o uso de um antagonista sistêmico do TNF-alfa nos próximos três meses
- Descontinuação de antagonistas do TNF-alfa no passado devido a preocupações de segurança
- Uso atual de anakinra
- Estado funcional ruim, definido como estar acamado ou em cadeira de rodas
- Corticoterapia em doses superiores ao equivalente a 10 mg de prednisona por dia
- Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais: Hemoglobina <8,5 gm/dL, contagem de glóbulos brancos <3500 por mm^3, plaquetas <100 K/microL, creatinina >2 mg/dL, bilirrubina >2 mg/dL, AST ou ALT > 2 vezes o limite superior dos perfis de coagulação normais ou anormais
- Infecção por HIV conhecida, infecção por hepatite C conhecida ou teste sorológico positivo conhecido para o antígeno de superfície da hepatite B
- PPD positivo, a menos que previamente tratado com profilaxia apropriada
- Gravidez ou lactação, no momento da triagem ou planejada para os próximos seis meses
- Doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn ou colite ulcerosa
- Doença médica grave, como doença hepática ou renal grave, insuficiência cardíaca congestiva descompensada, infarto do miocárdio em seis meses, angina instável, hipertensão não controlada, doença pulmonar grave ou asma ativa, doença neurológica desmielinizante, história de câncer (exceto cutâneo basal e escamoso carcinoma celular) com menos de cinco anos de documentação de um estado livre de doença, diabetes insulino-dependente, infecções oportunistas recorrentes ou outra condição médica concomitante que, na opinião do investigador, tornaria o sujeito inadequado para o estudo
- É improvável que cumpra o protocolo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: TRATAMENTO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: QUADRUPLICAR
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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ACTIVE_COMPARATOR: 1
1x10^10 DRP/mL tgAAC94
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Dose Única 1x10^10 Partículas resistentes a DNase (DRP) / mL de volume articular
Dose única 1x10^11 partículas resistentes a DNase (DRP) / mL de volume articular
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ACTIVE_COMPARATOR: 2
1x10^11 DRP/mL tgAAC94
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Dose Única 1x10^10 Partículas resistentes a DNase (DRP) / mL de volume articular
Dose única 1x10^11 partículas resistentes a DNase (DRP) / mL de volume articular
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PLACEBO_COMPARATOR: 3
Dose única tgAAC94 placebo
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Dose única
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Prazo |
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Eventos adversos graves
Prazo: Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Eventos adversos graves ou muito graves
Prazo: Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Estudar eventos adversos relacionados a medicamentos
Prazo: Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Da administração do medicamento do estudo até a visita final do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Prazo |
|---|---|
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Mudança na sensibilidade e inchaço da articulação injetada
Prazo: Dias 3 e 7 e Semanas 2, 4, 8 e 12
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Dias 3 e 7 e Semanas 2, 4, 8 e 12
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Mudança na sensibilidade e inchaço das articulações não injetadas
Prazo: Semanas 2, 4 e 12
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Semanas 2, 4 e 12
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Redução na atividade da doença, conforme medido pelos critérios do American College of Rheumatology (ACR) e pelo Disease Activity Score (DAS)
Prazo: Semanas 2, 4 e 12
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Semanas 2, 4 e 12
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Medidas do fluido articular (contagem e diferencial de células, proteína total e proteína TNFR:Fc)
Prazo: Semanas 4 e 12
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Semanas 4 e 12
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Níveis de proteína TNFR:Fc no soro
Prazo: Dia 7 e semanas 2, 4, 8 e 12
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Dia 7 e semanas 2, 4, 8 e 12
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Anticorpos séricos neutralizantes para AAV2
Prazo: Semanas 4 e 12
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Semanas 4 e 12
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Presença de tgAAC94 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs)
Prazo: Dia 3 e semanas 2 e 8
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Dia 3 e semanas 2 e 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Alison Heald, MD, Targeted Genetics Corporation
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (ESTIMATIVA)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 13E04
- RAC Protocol # 0307-588
- HPB 0088676
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Ensaios clínicos em vetor de terapia gênica tgAAC94
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