噻嗪类药物在登氏病高钙尿症中的剂量依赖性作用 (DESY)

登特氏病存在肾内钙化（肾钙质沉着症），可能会导致肾衰竭的进展。 为了预防这种并发症，通常建议在儿童时期用高剂量的噻嗪类药物治疗受影响的患者。 事实上，这类利尿剂多年来一直用于治疗高血压，可以降低尿钙的排泄。 然而，通常使用的剂量很高，已知与严重钾耗尽、血压下降和脱水等不良事件有关。 该研究的目的是测试较低剂量的噻嗪类药物是否具有更好的耐受性，是否具有与降低尿钙排泄相似的功效，如先前在其他适应症（如治疗高血压）中所证明的那样。

患者招募和临床评估通过法国全国性肾小管病网络招募了 8 名经基因证实患有登特氏病的受试者，并于 2003 年 7 月至 2005 年 12 月期间入组。

所有患者均符合该疾病的至少三个标准标准，包括高钙尿症、低分子量蛋白尿和以下疾病之一：肾钙质沉着症、肾结石、肾功能衰竭、氨基酸尿症、糖尿、肾磷酸盐消耗或登特氏病家族史。 根据 Lloyd 等人的说法，所有患者都通过 CLCN5 基因的直接测序确认了该疾病。 (25) 出现低钠血症 (< 135 mM)、低钾血症 (< 3.3 mM)、严重范可尼综合征或慢性肾功能衰竭的患者（使用 Schwartz 公式估算的 GFR < 30 mL.min-1.1.73m-2） 被排除在研究之外。

该方案得到“人员保护委员会”（巴黎，Hôtel Dieu）的批准，并且所有受试者和/或其父母都书面知情同意参与该研究。

钠限制试验 因为在该疾病中报告了钠的肾脏丢失，药理学研究之前进行了钠限制试验，涉及 NaCl 摄入量相当于 0.3 mmol/kg BW) 和年龄调整的钙摄入量 1200-1500 mg/天, 以评估对钠消耗的耐受性及其对钙排泄的影响。 5 天后或当 24 小时尿钠排泄与理论盐摄入量相符时，钠限制停止。 血液和尿液样本在早上、清淡的无钙早餐后两小时以及在低钠饮食的第一天和最后几天仰卧休息 30 分钟后采集，测定电解质、血浆蛋白、血细胞比容和血浆肾素和醛固酮浓度。

药理学研究 钠限制试验完成后，其余七名患者进入三期强制滴定序贯开放标签试验。 他们被指示遵循正常的钠、等热量饮食，年龄调整后的钙摄入量为 1200 至 1500 mg/d。 一名患者有低钾血症倾向（3.3 mM），需要在进入试验前补充氯化钾盐。

经过一个月的磨合期后，患者依次接受低剂量（6.25 mg/天）、中等剂量（12.5 mg/天）和高剂量（25 mg/天）氢氯噻嗪 (HCTZ)，每种给药时间为两个月。 阿米洛利（5 毫克/天）在研究开始时开始使用，并在整个序贯试验中持续使用，以降低 HCTZ 引起的低钾血症的风险。 出于安全原因，两名患者因体重 (BW) < 25 kg 而未接受最后 25 mg 剂量的 HCTZ。 最后一次 HCTZ 剂量之后是一个月的停药期（E 期）。

临床（血压和 BW）、生物和激素评估在基线和每个治疗期结束时进行，时间为 9:00 至 10:00 之间，轻度无钙早餐后两小时和休息一小时在倾斜的位置。 在基线和清除期以及每个治疗期结束时，获得两次连续的 24 小时尿液收集，并在调查当天收集晨尿样本以测量尿液电解质（Na、K、钙）和肌酐。 测量血样中的血细胞比容、电解质、肌酐、蛋白质、肾素和醛固酮浓度。 此外，在每次增加 HCTZ 剂量后 15 天评估血压、体重和生物耐受性。

分析方法 测定血浆钠、钾、肌酐、镁、PTH、25-OH 维生素 D、肾素、醛固酮和骨化三醇水平的方法已在别处描述。

统计方法 限钠和 HCTZ 对临床和生物标志物的影响首先通过 Friedman 试验进行评估。 如果全局时间效应显着，则通过 Wilcoxon 配对检验测试基线和治疗期最后一次测量之间的变化。 所有数据均表示为中值范围[最小值；最大值]，除非另有说明。 用于分析的每个时期的 24 小时尿液收集值是连续两次每天收集的测量值的平均值。 如果给定 24 小时收集的值与该患者的其他收集值的平均值相比变化超过 15% 或钠排泄超过 25%，则该值被排除在分析之外。

所有分析均使用 SAS 统计软件（8.2 版，美国北卡罗来纳州卡里）和 STATVIEW（SAS Institute Inc.，北卡罗来纳州卡里）进行，p 值小于 0.05 被认为具有显着性。