Effet dose-dépendant du thiazide dans l'hypercalciurie de la maladie de Dent (DESY)

Les calcifications intrarénales (néphrocalcinose) sont présentes dans la maladie de Dent et contribuent probablement à la progression vers l'insuffisance rénale. Afin de prévenir cette complication, il est généralement proposé de traiter les patients atteints pendant l'enfance avec de fortes doses de thiazidiques. En effet, cette classe de diurétiques, utilisée depuis des années pour traiter l'hypertension, peut diminuer l'excrétion urinaire de calcium. Cependant les doses habituellement utilisées sont élevées, on sait qu'elles sont associées à des effets indésirables tels qu'une déplétion potassique sévère, une diminution de la tension artérielle et une déshydratation. Le but de l'étude était de tester si une dose plus faible de thiazides serait mieux tolérée, avec une efficacité similaire à la diminution de l'excrétion urinaire de calcium, comme démontré précédemment dans d'autres indications telles que le traitement de l'hypertension.

Recrutement des patients et évaluation clinique Huit sujets atteints de maladie de Dent génétiquement prouvée ont été recrutés via un réseau national français des tubulopathies et ont été inclus entre juillet 2003 et décembre 2005.

Tous les patients répondaient à au moins trois critères standard de la maladie, y compris l'hypercalciurie, la protéinurie de bas poids moléculaire et l'un des troubles suivants : néphrocalcinose, néphrolithiase, insuffisance rénale, aminoacidurie, glucosurie, perte de phosphate rénal ou antécédents familiaux de maladie de Dent. La maladie a été confirmée chez tous les patients par séquençage direct du gène CLCN5 selon Lloyd et al. (25) Patients présentant une hyponatrémie (< 135 mM), une hypokaliémie (< 3,3 mM), un syndrome de fanconi sévère ou une insuffisance rénale chronique (DFG estimé par la formule de Schwartz < 30 mL.min-1.1.73m-2) ont été exclus de l'étude.

Le protocole a été approuvé par le comité de protection des personnes (Paris, Hôtel Dieu) et tous les sujets et/ou leurs parents ont donné leur consentement éclairé écrit pour la participation à l'étude.

Test de restriction sodée Parce qu'une perte rénale de sodium a été rapportée dans la maladie, l'étude pharmacologique a été précédée d'un test de restriction sodée impliquant un apport en NaCl équivalent à 0,3 mmol/kg de poids corporel) et un apport en calcium ajusté à l'âge de 1200-1500 mg/jour , pour évaluer la tolérance à la déplétion sodée et son effet sur l'excrétion calcique. La restriction sodée a été arrêtée après 5 jours ou lorsque l'excrétion urinaire de sodium sur 24h correspondait à l'apport théorique en sel. Des échantillons de sang et d'urine ont été prélevés le matin, deux heures après un petit-déjeuner léger sans calcium et après un repos de 30 minutes en décubitus dorsal le premier et le dernier jour du régime pauvre en sodium pour déterminer les électrolytes, les protéines plasmatiques, l'hématocrite et le plasma. concentrations de rénine et d'aldostérone.

ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE À la fin du test de restriction sodée, les sept patients restants ont participé à un essai en ouvert séquentiel de titration forcée de trois périodes. On leur a demandé de suivre un régime isocalorique normal en sodium, avec un apport en calcium ajusté à l'âge de 1200 à 1500 mg/j. Un patient avait une tendance à l'hypokaliémie (3,3 mM), nécessitant une supplémentation en sel de chlorure de potassium avant d'entrer dans l'essai.

Après une phase de rodage d'un mois, les patients ont reçu successivement une dose faible (6,25 mg/jour), une dose intermédiaire (12,5 mg/jour) et une dose élevée (25 mg/jour) d'hydrochlorothiazide (HCTZ), chacune dose administrée pendant une période de deux mois. L'amiloride (5 mg/jour) a été débuté au début de l'étude et poursuivi tout au long de l'essai séquentiel pour réduire le risque d'hypokaliémie induite par l'HCTZ. Pour des raisons de sécurité, deux patients n'ont pas reçu la dernière dose de 25 mg d'HCTZ en raison d'un poids corporel (PC) < 25 kg. La dernière dose d'HCTZ a été suivie d'une période d'attente d'un mois (phase E).

Des évaluations cliniques (tension artérielle et poids corporel), biologiques et hormonales ont été réalisées au départ et à la fin de chaque période de traitement, entre 9h00 et 10h00, deux heures après un petit-déjeuner léger sans calcium et une heure de repos. en position inclinée. À la fin des périodes de référence et de sevrage et de chaque période de traitement, deux prélèvements successifs d'urine de 24 h ont été obtenus, et un échantillon d'urine ponctuel du matin a été prélevé le jour de l'enquête pour les mesures des électrolytes urinaires (Na, K, calcium) et créatinine. L'hématocrite et les concentrations d'électrolytes, de créatinine, de protéines, de rénine et d'aldostérone ont été mesurés dans des échantillons de sang. De plus, la tension artérielle, le poids corporel et la tolérance biologique ont été évalués 15 jours après chaque augmentation de la dose d'HCTZ.

Méthodes analytiques Des méthodes de détermination des taux plasmatiques de sodium, potassium, créatinine, magnésium, PTH, 25-OH vitamine D, rénine, aldostérone et calcitriol ont été décrites ailleurs.

Méthodes statistiques Les effets de la restriction sodée et de l'HCTZ sur les marqueurs cliniques et biologiques ont d'abord été évalués par les tests de Friedman. Si un effet temps global était significatif, le changement entre la ligne de base et la dernière mesure de la période de traitement a été testé par un test apparié de Wilcoxon. Toutes les données sont exprimées sous forme de plage médiane [minimum ; maximum], sauf indication contraire. Les valeurs de collecte d'urine de 24h de chaque période utilisée pour les analyses étaient la moyenne des mesures effectuées sur les deux collectes quotidiennes consécutives. Les valeurs pour une collecte donnée sur 24 h ont été exclues de l'analyse si l'excrétion de créatinine sur cette collecte variait de plus de 15 % ou si l'excrétion de sodium variait de plus de 25 % par rapport à la moyenne des valeurs des autres collectes par ce patient.

Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide du logiciel statistique SAS (version 8.2, Cary, NC, USA) et STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) et une valeur p inférieure à 0,05 a été considérée comme significative.