Dosberoende effekt av tiazid vid Dents sjukdom hyperkalciuri (DESY)

Intrarenala förkalkningar (nefrokalcinos) förekommer vid Dents sjukdom och bidrar sannolikt till progression mot njursvikt. För att förhindra denna komplikation föreslås vanligtvis att drabbade patienter under barndomen behandlas med höga doser tiazider. Faktum är att denna klass av diuretika används i åratal för att behandla hypertoni, kan minska kalciumutsöndringen i urinen. Men de doser som vanligtvis används är höga och är kända för att vara förknippade med biverkningar såsom allvarlig kaliumutarmning, sänkt blodtryck och uttorkning. Syftet med studien var att testa om lägre dos tiazider skulle tolereras bättre, med liknande effekt som lägre kalciumutsöndring i urinen, som tidigare visats vid annan indikation, såsom behandling av hypertoni.

Patientrekrytering och klinisk utvärdering Åtta försökspersoner med genetiskt bevisad Dents sjukdom rekryterades genom ett franskt rikstäckande nätverk för tubulopati och registrerades mellan juli 2003 och december 2005.

Alla patienter uppfyllde minst tre standardkriterier för sjukdomen inklusive hyperkalciuri, lågmolekylär proteinuri och en av följande störningar: nefrokalcinos, nefrolitiasis, njursvikt, aminoaciduri, glukosuri, renal fosfatförlust eller familjär historia av Dents sjukdom. Sjukdomen bekräftades hos alla patienter genom direkt sekvensering av CLCN5-genen enligt Lloyd et al. (25) Patienter med hyponatremi (< 135 mM), hypokalemi (< 3,3 mM), allvarligt fanconi-syndrom eller kronisk njursvikt (GFR uppskattad med Schwartz formel < 30 mL.min-1.1.73m-2) exkluderades från studien.

Protokollet godkändes av "comité de protection des personnes" (Paris, Hôtel Dieu) och alla försökspersoner och/eller deras föräldrar gav skriftligt informerat samtycke för deltagande i studien.

Natriumrestriktionstest Eftersom en njurförlust av natrium rapporterades vid sjukdomen, föregicks den farmakologiska studien av ett natriumrestriktionstest som involverade NaCl-intag motsvarande 0,3 mmol/kg kroppsvikt) och ett åldersjusterat kalciumintag på 1200-1500 mg/dag , för att bedöma toleransen mot natriumutarmning och dess effekt på kalciumutsöndringen. Natriumrestriktion stoppades efter 5 dagar eller när 24 timmars urinutsöndring av natrium matchade det teoretiska saltintaget. Blod- och urinprov togs på morgonen, två timmar efter en lätt kalciumfri frukost och efter 30 minuters vila i ryggläge under de första och sista dagarna av lågnatriumdieten för att bestämma elektrolyter, plasmaproteiner, hematokrit och plasma renin- och aldosteronkoncentrationer.

FARMAKOLOGISK STUDIE Efter slutförandet av natriumrestriktionstestet gick de sju återstående patienterna in i en treperiods, påtvingad titreringssekventiell öppen studie. De instruerades att följa normal natrium, isokalorisk kost, med ett åldersjusterat kalciumintag på 1200 till 1500 mg/d. En patient hade en tendens till hypokalemi (3,3 mM), vilket krävde tillskott av kaliumkloridsalt innan han gick in i studien.

Efter en månads inkörningsfas fick patienterna i följd en låg dos (6,25 mg/dag), en mellandos (12,5 mg/dag) och en hög dos (25 mg/dag) hydroklortiazid (HCTZ), vardera dosen administreras under en period av två månader. Amilorid (5 mg/dag) påbörjades i början av studien och fortsatte under hela den sekventiella studien för att minska risken för HCTZ-inducerad hypokalemi. Av säkerhetsskäl fick två patienter inte den sista 25 mg dosen av HCTZ på grund av en kroppsvikt (BW) < 25 kg. Den sista HCTZ-dosen följdes av en karenstid på en månad (fas E).

Kliniska (blodtryck och BW), biologiska och hormonella utvärderingar utfördes vid baslinjen och i slutet av varje behandlingsperiod, mellan 9:00 och 10:00 timmar, två timmar efter en lätt kalciumfri frukost och en timmes vila i tillbakalutat läge. Vid slutet av baslinje- och uttvättningsperioderna och varje behandlingsperiod erhölls två på varandra följande 24-timmars urinsamlingar, och ett morgonfläcksurinprov togs på undersökningsdagen för mätningar av urinelektrolyter (Na, K, kalcium) och kreatinin. Koncentrationer av hematokrit och elektrolyt, kreatinin, proteiner, renin och aldosteron mättes i blodprover. Dessutom bedömdes blodtryck, kroppsvikt och biologisk tolerans 15 dagar efter varje ökning av HCTZ-dosen.

Analytiska metoder Metoder för bestämning av plasmanivåer av natrium, kalium, kreatinin, magnesium, PTH, 25-OH vitamin D, renin, aldosteron och kalcitriol har beskrivits på annat håll.

Statistiska metoder Effekterna av natriumrestriktion och HCTZ på kliniska och biologiska markörer utvärderades först av Friedmans tester. Om en global tidseffekt var signifikant, testades förändringen mellan baslinjen och den sista mätningen av behandlingsperioden med ett Wilcoxons parade test. Alla data uttrycks som medianintervall [minimum; maximum], om inte annat anges. Värdena för 24-timmarsurinsamling för varje period som användes för analyser var medelvärden av de mätningar som gjordes på de två på varandra följande dagliga insamlingarna. Värden för en given 24-timmarsuppsamling exkluderades från analysen om kreatininussöndringen på den samlingen varierade med mer än 15 % eller natriumutsöndringen varierade med mer än 25 % från medelvärdet av värdena för andra samlingar av den patienten.

Alla analyser utfördes med hjälp av SAS Statistical Software (version 8.2, Cary, NC, USA) och STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) och ett p-värde på mindre än 0,05 ansågs vara signifikant.