Дозозависимый эффект тиазида при гиперкальциурии при болезни Дента (DESY)

Внутрипочечные кальцификаты (нефрокальциноз) присутствуют при болезни Дента и, вероятно, способствуют прогрессированию почечной недостаточности. Для предупреждения этого осложнения обычно предлагается лечить больных в детском возрасте высокими дозами тиазидов. Действительно, этот класс диуретиков используется в течение многих лет для лечения гипертонии, может снизить экскрецию кальция с мочой. Однако обычно используемые высокие дозы, как известно, связаны с побочными эффектами, такими как тяжелое истощение калия, снижение артериального давления и обезвоживание. Цель исследования состояла в том, чтобы проверить, будет ли более низкая доза тиазидов переноситься лучше с аналогичной эффективностью в отношении снижения экскреции кальция с мочой, как это было ранее продемонстрировано при других показаниях, таких как лечение гипертензии.

Набор пациентов и клиническая оценка В период с июля 2003 г. по декабрь 2005 г. восемь пациентов с генетически подтвержденной болезнью Дента были набраны через французскую общенациональную сеть тубулопатий.

Все пациенты соответствовали как минимум трем стандартным критериям заболевания, включая гиперкальциурию, низкомолекулярную протеинурию и одно из следующих нарушений: нефрокальциноз, нефролитиаз, почечная недостаточность, аминоацидурия, глюкозурия, почечное истощение фосфатов или семейный анамнез болезни Дента. Заболевание было подтверждено у всех больных прямым секвенированием гена CLCN5 по Lloyd et al. (25) Пациенты с гипонатриемией (< 135 мМ), гипокалиемией (< 3,3 мМ), тяжелым синдромом Фанкони или хронической почечной недостаточностью (СКФ оценивается по формуле Шварца < 30 мл.мин-1,1,73 м-2). были исключены из исследования.

Протокол был одобрен «comité de protection des personnes» (Париж, Hôtel Dieu), и все испытуемые и/или их родители дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Натриевая рестрикционная проба Поскольку при этом заболевании сообщалось о почечной потере натрия, фармакологическому исследованию предшествовала натриевая рестрикционная проба, включающая потребление NaCl (эквивалентно 0,3 ммоль/кг массы тела) и потребление кальция в дозе 1200–1500 мг/сут с поправкой на возраст. , чтобы оценить толерантность к истощению натрия и его влияние на экскрецию кальция. Ограничение натрия прекращали через 5 дней или когда 24-часовая экскреция натрия с мочой соответствовала теоретическому потреблению соли. Образцы крови и мочи брали утром, через два часа после легкого завтрака, не содержащего кальция, и после 30-минутного отдыха в положении лежа на спине в первый и последний дни низконатриевой диеты с определением электролитов, белков плазмы, гематокрита и плазмы крови. концентрации ренина и альдостерона.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ После завершения теста с ограничением натрия семь оставшихся пациентов были включены в последовательное открытое исследование с принудительным титрованием, состоящее из трех периодов. Они были проинструктированы соблюдать обычную натриевую, изокалорическую диету с возрастным потреблением кальция от 1200 до 1500 мг/сутки. У одного пациента была склонность к гипокалиемии (3,3 мМ), в связи с чем перед включением в исследование ему потребовалось добавление соли хлорида калия.

После вводной фазы в течение одного месяца пациенты получали последовательно низкую дозу (6,25 мг/день), среднюю дозу (12,5 мг/день) и высокую дозу (25 мг/день) гидрохлоротиазида (ГХТЗ). дозы вводят в течение двух месяцев. Амилорид (5 мг/день) был начат в начале исследования и продолжен на протяжении всего последующего испытания для снижения риска гипокалиемии, вызванной ГХТЗ. Из соображений безопасности два пациента не получили последнюю дозу 25 мг ГХТ из-за массы тела (МТ) < 25 кг. За последней дозой ГХТЗ последовал месячный период отмены (фаза Е).

Клинические (артериальное давление и масса тела), биологические и гормональные оценки проводились в начале и в конце каждого периода лечения, между 9:00 и 10:00 часами, через два часа после легкого завтрака без кальция и часового отдыха. в лежачем положении. В конце исходного периода, периода вымывания и каждого периода лечения собирали два последовательных 24-часовых сбора мочи, а в день исследования собирали утренний образец мочи для измерения электролитов мочи (Na, K, кальция) и креатинин. В образцах крови измеряли концентрацию гематокрита, электролитов, креатинина, белков, ренина и альдостерона. Кроме того, артериальное давление, массу тела и биологическую переносимость оценивали через 15 дней после каждого увеличения дозы ГХТЗ.

Аналитические методы Методы определения уровней натрия, калия, креатинина, магния, паратгормона, 25-ОН витамина D, ренина, альдостерона и кальцитриола в плазме описаны в других источниках.

Статистические методы Влияние ограничения натрия и ГХТЗ на клинические и биологические маркеры сначала оценивали с помощью тестов Фридмана. Если глобальный временной эффект был значительным, изменение между исходным уровнем и последним измерением периода лечения проверяли с помощью парного теста Уилкоксона. Все данные представлены в виде среднего диапазона [минимум; максимум], если не указано иное. Значения 24-часового сбора мочи каждого периода, использованного для анализа, представляли собой среднее значение измерений, сделанных на двух последовательных ежедневных сборах. Значения данной 24-часовой коллекции исключались из анализа, если экскреция креатинина в этой коллекции отличалась более чем на 15% или экскреция натрия отличалась более чем на 25% от среднего значения других коллекций этого пациента.

Все анализы проводились с использованием статистического программного обеспечения SAS (версия 8.2, Кэри, Северная Каролина, США) и STATVIEW (SAS Institute Inc., Кэри, Северная Каролина), и значение p менее 0,05 считалось значимым.