Účinek thiazidu v závislosti na dávce u Dentovy choroby Hyperkalciurie (DESY)

Intrarenální kalcifikace (nefrokalcinóza) je přítomna u Dentovy choroby a pravděpodobně přispívá k progresi směrem k selhání ledvin. K prevenci této komplikace se obvykle navrhuje léčit postižené pacienty v dětství vysokými dávkami thiazidů. Tato třída diuretik se skutečně používá léta k léčbě hypertenze, může snížit vylučování vápníku močí. Obvykle používané dávky jsou však vysoké a je známo, že jsou spojeny s nežádoucími účinky, jako je těžká deplece draslíku, pokles krevního tlaku a dehydratace. Účelem studie bylo otestovat, zda by nižší dávka thiazidů byla lépe tolerována, s podobnou účinností jako nižší vylučování vápníku močí, jak bylo dříve prokázáno v jiné indikaci, jako je léčba hypertenze.

Nábor pacientů a klinické hodnocení Osm subjektů s geneticky prokázanou Dentovou chorobou bylo rekrutováno prostřednictvím francouzské celostátní sítě pro tubulopatie a byli zařazeni mezi červencem 2003 a prosincem 2005.

Všichni pacienti splnili alespoň tři standardní kritéria pro onemocnění včetně hyperkalciurie, proteinurie s nízkou molekulovou hmotností a jedné z následujících poruch: nefrokalcinóza, nefrolitiáza, selhání ledvin, aminoacidurie, glukosurie, úbytek fosfátů v ledvinách nebo rodinná anamnéza Dentovy choroby. Onemocnění bylo u všech pacientů potvrzeno přímým sekvenováním genu CLCN5 podle Lloyda et al. (25) Pacienti s hyponatrémií (< 135 mM), hypokalémií (< 3,3 mM), závažným fanconiho syndromem nebo chronickým selháním ledvin (GFR odhadnutá podle Schwartzova vzorce < 30 ml.min-1.1.73m-2) byli ze studie vyloučeni.

Protokol byl schválen „comité de protection des personnes“ (Paříž, Hôtel Dieu) a všechny subjekty a/nebo jejich rodiče dali písemný informovaný souhlas s účastí ve studii.

Restrikční test sodíku Protože při onemocnění byla hlášena ztráta sodíku ledvinami, farmakologické studii předcházel restrikční test sodíku zahrnující příjem NaCl odpovídající 0,3 mmol/kg tělesné hmotnosti) a příjem vápníku 1200–1500 mg/den přizpůsobený věku k posouzení tolerance k depleci sodíku a jeho vlivu na vylučování vápníku. Omezení sodíku bylo zastaveno po 5 dnech nebo když 24hodinové vylučování sodíku močí odpovídalo teoretickému příjmu soli. Vzorky krve a moči byly odebírány ráno, dvě hodiny po lehké snídani bez vápníku a po 30 minutovém odpočinku v poloze na zádech v prvním a posledním dni nízkosodíkové diety ke stanovení elektrolytů, plazmatických bílkovin, hematokritu a plazmy. koncentrace reninu a aldosteronu.

FARMAKOLOGICKÁ STUDIE Po dokončení sodíkového restrikčního testu vstoupilo sedm zbývajících pacientů do třídobé sekvenční otevřené studie s nucenou titrací. Byli instruováni, aby dodržovali normální sodíkovou, izokalorickou dietu s příjmem vápníku přizpůsobeným věku 1200 až 1500 mg/den. Jeden pacient měl tendenci k hypokalémii (3,3 mM), což vyžadovalo suplementaci chloridu draselného před vstupem do studie.

Po měsíční zaváděcí fázi dostávali pacienti postupně nízkou dávku (6,25 mg/den), střední dávku (12,5 mg/den) a vysokou dávku (25 mg/den) hydrochlorothiazidu (HCTZ), dávka podávaná po dobu dvou měsíců. Amilorid (5 mg/den) byl zahájen na začátku studie a pokračoval v průběhu následné studie, aby se snížilo riziko hypokalémie vyvolané HCTZ. Z bezpečnostních důvodů dva pacienti nedostali poslední dávku 25 mg HCTZ kvůli tělesné hmotnosti (BW) < 25 kg. Po poslední dávce HCTZ následovala jednoměsíční ochranná lhůta (fáze E).

Klinická (krevní tlak a BW), biologická a hormonální hodnocení byla provedena na začátku a na konci každého léčebného období, mezi 9:00 a 10:00 hodin, dvě hodiny po lehké snídani bez vápníku a hodinovém odpočinku. v nakloněné poloze. Na konci základní linie a vymývacího období a každého léčebného období byly získány dva po sobě jdoucí 24hodinové sběry moči a v den vyšetření byl odebrán vzorek ranní skvrny moči pro měření elektrolytů v moči (Na, K, vápník) a kreatinin. Ve vzorcích krve byly měřeny koncentrace hematokritu a elektrolytů, kreatininu, proteinů, reninu a aldosteronu. Krevní tlak, tělesná hmotnost a biologická tolerance byly navíc hodnoceny 15 dní po každém zvýšení dávky HCTZ.

Analytické metody Metody pro stanovení hladin sodíku, draslíku, kreatininu, hořčíku, PTH, 25-OH vitaminu D, reninu, aldosteronu a kalcitriolu v plazmě byly popsány jinde.

Statistické metody Účinky omezení sodíku a HCTZ na klinické a biologické markery byly nejprve hodnoceny Friedmanovými testy. Pokud byl celkový časový efekt významný, byla změna mezi výchozí hodnotou a posledním měřením období léčby testována Wilcoxonovým párovým testem. Všechny údaje jsou vyjádřeny jako střední rozsah [minimum; maximum], pokud není uvedeno jinak. Hodnoty 24hodinového sběru moči pro každé období použité pro analýzy byly průměrem měření provedených při dvou po sobě jdoucích denních sběrech. Hodnoty pro daný 24hodinový odběr byly z analýzy vyloučeny, pokud se vylučování kreatininu v tomto odběru lišilo o více než 15 % nebo se vylučování sodíku lišilo o více než 25 % od průměru hodnot pro jiné odběry daného pacienta.

Všechny analýzy byly provedeny pomocí SAS Statistical Software (verze 8.2, Cary, NC, USA) a STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) a hodnota p menší než 0,05 byla považována za významnou.