Dosisabhängige Wirkung von Thiazid bei Hyperkalziurie bei Morbus Dent (DESY)

Intrarenale Verkalkungen (Nephrokalzinose) treten bei Morbus Dent auf und tragen wahrscheinlich zum Fortschreiten des Nierenversagens bei. Um dieser Komplikation vorzubeugen, wird üblicherweise vorgeschlagen, betroffene Patienten im Kindesalter mit hochdosierten Thiaziden zu behandeln. Tatsächlich wird diese Klasse von Diuretika seit Jahren zur Behandlung von Bluthochdruck eingesetzt und kann die Kalziumausscheidung im Urin senken. Die üblicherweise verwendeten Dosen sind jedoch hoch, und es ist bekannt, dass sie mit unerwünschten Ereignissen wie schwerem Kaliummangel, Blutdruckabfall und Dehydratation einhergehen. Der Zweck der Studie bestand darin, zu testen, ob eine niedrigere Dosis von Thiaziden besser vertragen würde, mit ähnlicher Wirksamkeit wie eine geringere Kalziumausscheidung im Urin, wie zuvor in anderen Indikationen wie der Behandlung von Bluthochdruck gezeigt wurde.

Patientenrekrutierung und klinische Bewertung Acht Probanden mit genetisch nachgewiesener Dent-Krankheit wurden über ein landesweites französisches Netzwerk für Tubulopathien rekrutiert und zwischen Juli 2003 und Dezember 2005 aufgenommen.

Alle Patienten erfüllten mindestens drei Standardkriterien für die Krankheit, einschließlich Hyperkalziurie, Proteinurie mit niedrigem Molekulargewicht und eine der folgenden Erkrankungen: Nephrokalzinose, Nephrolithiasis, Nierenversagen, Aminoazidurie, Glukosurie, renaler Phosphatverlust oder Morbus Dent in der Familiengeschichte. Die Krankheit wurde bei allen Patienten durch direkte Sequenzierung des CLCN5-Gens nach Lloyd et al. bestätigt. (25) Patienten mit Hyponatriämie (< 135 mM), Hypokaliämie (< 3,3 mM), schwerem Fanconi-Syndrom oder chronischem Nierenversagen (GFR geschätzt mit der Schwartz-Formel < 30 ml.min-1.1.73m-2) wurden von der Studie ausgeschlossen.

Das Protokoll wurde vom „Comité de Protection des Personnes“ (Paris, Hôtel Dieu) genehmigt und alle Probanden und/oder ihre Eltern gaben eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.

Natriumrestriktionstest Da bei der Erkrankung über einen renalen Natriumverlust berichtet wurde, wurde der pharmakologischen Studie ein Natriumrestriktionstest mit einer NaCl-Zufuhr von 0,3 mmol/kg KG) und einer altersangepassten Calciumzufuhr von 1200–1500 mg/Tag vorangestellt , um die Toleranz gegenüber Natriummangel und dessen Wirkung auf die Calciumausscheidung zu beurteilen. Die Natriumrestriktion wurde nach 5 Tagen beendet oder wenn die 24-Stunden-Natriumausscheidung im Urin der theoretischen Salzaufnahme entsprach. Blut- und Urinproben wurden morgens, zwei Stunden nach einem leichten kalziumfreien Frühstück und nach einer 30-minütigen Ruhe in Rückenlage am ersten und letzten Tag der natriumarmen Diät entnommen, um Elektrolyte, Plasmaproteine, Hämatokrit und Plasma zu bestimmen Renin- und Aldosteronkonzentrationen.

PHARMAKOLOGISCHE STUDIE Nach Abschluss des Natriumrestriktionstests nahmen die sieben verbleibenden Patienten an einer dreiphasigen, erzwungenen, sequenziellen, offenen Studie mit Titration teil. Sie wurden angewiesen, eine normale isokalorische Natriumdiät mit einer altersangepassten Kalziumaufnahme von 1200 bis 1500 mg/Tag einzuhalten. Ein Patient hatte eine Tendenz zu Hypokaliämie (3,3 mM) und benötigte vor Beginn der Studie eine Kaliumchloridsalz-Supplementierung.

Nach einer einmonatigen Einlaufphase erhielten die Patienten nacheinander jeweils eine niedrige Dosis (6,25 mg/Tag), eine mittlere Dosis (12,5 mg/Tag) und eine hohe Dosis (25 mg/Tag) Hydrochlorothiazid (HCTZ). Dosis, die über einen Zeitraum von zwei Monaten verabreicht wird. Amilorid (5 mg/Tag) wurde zu Beginn der Studie begonnen und während der sequentiellen Studie fortgesetzt, um das Risiko einer HCTZ-induzierten Hypokaliämie zu verringern. Aus Sicherheitsgründen erhielten zwei Patienten aufgrund eines Körpergewichts (BW) < 25 kg nicht die letzte 25-mg-Dosis HCTZ. Auf die letzte HCTZ-Dosis folgte eine einmonatige Wartezeit (Phase E).

Klinische (Blutdruck und BW), biologische und hormonelle Bewertungen wurden zu Beginn und am Ende jeder Behandlungsperiode zwischen 9:00 und 10:00 Uhr, zwei Stunden nach einem leichten kalziumfreien Frühstück und einer einstündigen Pause durchgeführt in zurückgelehnter Position. Am Ende der Grundlinien- und Auswaschperioden und jeder Behandlungsperiode wurden zwei aufeinanderfolgende 24-Stunden-Urinsammlungen erhalten, und am Tag der Untersuchung wurde eine morgendliche Punkturinprobe zur Messung von Urinelektrolyten (Na, K, Calcium) und gesammelt Kreatinin. Hämatokrit- und Elektrolyt-, Kreatinin-, Protein-, Renin- und Aldosteronkonzentrationen wurden in Blutproben gemessen. Zusätzlich wurden Blutdruck, Körpergewicht und biologische Verträglichkeit 15 Tage nach jeder Erhöhung der HCTZ-Dosis bewertet.

Analysemethoden Methoden zur Bestimmung der Natrium-, Kalium-, Kreatinin-, Magnesium-, PTH-, 25-OH-Vitamin-D-, Renin-, Aldosteron- und Calcitriolspiegel im Plasma wurden an anderer Stelle beschrieben.

Statistische Verfahren Die Wirkungen von Natriumrestriktion und HCTZ auf klinische und biologische Marker wurden zuerst durch Friedman-Tests bewertet. Wenn ein globaler Zeiteffekt signifikant war, wurde die Änderung zwischen dem Ausgangswert und der letzten Messung des Behandlungszeitraums durch einen gepaarten Wilcoxon-Test getestet. Alle Daten sind als Medianbereich [Minimum; Maximum], sofern nicht anders angegeben. Die Werte der 24-Stunden-Urinsammlung jeder Periode, die für die Analysen verwendet wurden, waren Mittelwerte der Messungen, die an den zwei aufeinanderfolgenden täglichen Sammlungen durchgeführt wurden. Werte für eine bestimmte 24-Stunden-Sammlung wurden von der Analyse ausgeschlossen, wenn die Kreatininausscheidung bei dieser Sammlung um mehr als 15 % oder die Natriumausscheidung um mehr als 25 % vom Mittelwert der Werte für andere Sammlungen dieses Patienten abwich.

Alle Analysen wurden unter Verwendung von SAS Statistical Software (Version 8.2, Cary, NC, USA) und STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) durchgeführt, und ein p-Wert von weniger als 0,05 wurde als signifikant angesehen.