Doseavhengig effekt av tiazid ved Dents sykdom hyperkalsiuri (DESY)

Intrarenale forkalkninger (nefrokalsinose) er tilstede ved Dents sykdom og bidrar sannsynligvis til progresjon mot nyresvikt. For å forhindre denne komplikasjonen foreslås det vanligvis å behandle berørte pasienter i barndommen med høye doser tiazider. Faktisk er denne klassen av diuretika brukt i årevis for å behandle hypertensjon, kan redusere kalsiumutskillelsen i urinen. Men dosene som vanligvis brukes er høye, er kjent for å være assosiert med bivirkninger som alvorlig kaliummangel, blodtrykksreduksjon og dehydrering. Formålet med studien var å teste om lavere dose tiazider ville tolereres bedre, med lignende effekt som lavere kalsiumutskillelse i urinen, som tidligere vist ved andre indikasjoner som behandling av hypertensjon.

Pasientrekruttering og klinisk evaluering Åtte forsøkspersoner med genetisk bevist Dents sykdom ble rekruttert gjennom et fransk landsdekkende nettverk for tubulopatier og ble registrert mellom juli 2003 og desember 2005.

Alle pasientene oppfylte minst tre standardkriterier for sykdommen, inkludert hyperkalsiuri, lavmolekylær proteinuri og en av følgende lidelser: nefrokalsinose, nefrolithiasis, nyresvikt, aminoaciduri, glukosuri, renal fosfatsvinn eller familiær historie med Dents sykdom. Sykdommen ble bekreftet hos alle pasienter ved direkte sekvensering av CLCN5-genet ifølge Lloyd et al. (25) Pasienter med hyponatremi (< 135 mM), hypokalemi (< 3,3 mM), alvorlig fanconi-syndrom eller kronisk nyresvikt (GFR estimert med Schwartz-formelen < 30 mL.min-1.1.73m-2) ble ekskludert fra studien.

Protokollen ble godkjent av «comité de protection des personnes» (Paris, Hôtel Dieu) og alle forsøkspersoner og/eller deres foreldre ga skriftlig informert samtykke for deltakelse i studien.

Natriumrestriksjonstest Fordi et nyretap av natrium ble rapportert i sykdommen, ble den farmakologiske studien innledet av en natriumrestriksjonstest som involverte NaCl-inntak tilsvarende 0,3 mmol/kg kroppsvekt) og et aldersjustert kalsiuminntak på 1200-1500 mg/dag , for å vurdere toleransen for natriummangel og dens effekt på kalsiumutskillelsen. Natriumrestriksjon ble stoppet etter 5 dager eller når 24 timers urinutskillelse av natrium samsvarte med teoretisk saltinntak. Blod- og urinprøver ble tatt om morgenen, to timer etter en lett kalsiumfri frokost og etter en 30 minutters hvile i ryggleie på de første og siste dagene av lavnatriumdietten for å bestemme elektrolytter, plasmaproteiner, hematokrit og plasma renin- og aldosteronkonsentrasjoner.

FARMAKOLOGISK STUDIE Etter fullføring av natriumrestriksjonstesten gikk de syv gjenværende pasientene inn i en tre-perioders, tvungen titrering sekvensiell åpen studie. De ble bedt om å følge vanlig natrium, isokalorisk diett, med et aldersjustert kalsiuminntak på 1200 til 1500 mg/d. En pasient hadde en tendens til hypokalemi (3,3 mM), og krevde tilskudd av kaliumkloridsalt før de gikk inn i studien.

Etter en måneds innkjøringsfase fikk pasientene sekvensielt en lav dose (6,25 mg/dag), en mellomdose (12,5 mg/dag) og en høy dose (25 mg/dag) hydroklortiazid (HCTZ), hver dosen administreres i en periode på to måneder. Amilorid (5 mg/dag) ble startet i begynnelsen av studien, og fortsatte gjennom hele den sekvensielle studien for å redusere risikoen for HCTZ-indusert hypokalemi. Av sikkerhetsgrunner fikk ikke to pasienter den siste dosen på 25 mg HCTZ på grunn av en kroppsvekt (BW) < 25 kg. Den siste HCTZ-dosen ble etterfulgt av en måneds abstinensperiode (fase E).

Kliniske (blodtrykk og kroppsvekt), biologiske og hormonelle evalueringer ble utført ved baseline og ved slutten av hver behandlingsperiode, mellom kl. 9.00 og 10.00, to timer etter en lett kalsiumfri frokost og en times hvile. i tilbakelent stilling. Ved slutten av baseline- og utvaskingsperioden og hver behandlingsperiode ble det oppnådd to påfølgende 24-timers urinsamlinger, og en morgenflekk-urinprøve ble samlet inn på undersøkelsesdagen for målinger av urinelektrolytter (Na, K, kalsium) og kreatinin. Konsentrasjoner av hematokrit og elektrolytt, kreatinin, proteiner, renin og aldosteron ble målt i blodprøver. I tillegg ble blodtrykk, kroppsvekt og biologisk toleranse vurdert 15 dager etter hver økning i HCTZ-dosen.

Analysemetoder Metoder for bestemmelse av plasmanivåer av natrium, kalium, kreatinin, magnesium, PTH, 25-OH vitamin D, renin, aldosteron og kalsitriol er beskrevet andre steder.

Statistiske metoder Effektene av natriumrestriksjon og HCTZ på kliniske og biologiske markører ble først evaluert av Friedmans tester. Hvis en global tidseffekt var signifikant, ble endringen mellom baseline og siste måling av behandlingsperioden testet med en Wilcoxons paret test. Alle data er uttrykt som medianområde [minimum; maksimum], med mindre annet er spesifisert. Verdiene for 24-timers urinsamling for hver periode brukt til analyser var gjennomsnittet av målingene gjort på de to påfølgende daglige samlingene. Verdier for en gitt 24-timers samling ble ekskludert fra analysen hvis kreatininutskillelsen på den samlingen varierte med mer enn 15 % eller natriumutskillelsen varierte med mer enn 25 % fra gjennomsnittet av verdiene for andre samlinger av den pasienten.

Alle analyser ble utført ved bruk av SAS Statistical Software (versjon 8.2, Cary, NC, USA) og STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) og en p-verdi på mindre enn 0,05 ble ansett for å være signifikant.