Efecto dependiente de la dosis de la tiazida en la hipercalciuria de la enfermedad de Dent (DESY)

Las calcificaciones intrarrenales (nefrocalcinosis) están presentes en la enfermedad de Dent y probablemente contribuyan a la progresión hacia la insuficiencia renal. Para prevenir esta complicación se suele proponer tratar a los pacientes afectados durante la infancia con dosis altas de tiazidas. De hecho, esta clase de diuréticos se usa desde hace años para tratar la hipertensión y puede disminuir la excreción urinaria de calcio. Sin embargo, las dosis generalmente utilizadas son altas, se sabe que están asociadas con eventos adversos como depleción severa de potasio, disminución de la presión arterial y deshidratación. El propósito del estudio fue probar si las dosis más bajas de tiazidas serían mejor toleradas, con una eficacia similar a la excreción urinaria de calcio más baja, como se demostró previamente en otras indicaciones, como el tratamiento de la hipertensión.

Reclutamiento de pacientes y evaluación clínica Ocho sujetos con enfermedad de Dent genéticamente probada fueron reclutados a través de una red nacional francesa para tubulopatías y se inscribieron entre julio de 2003 y diciembre de 2005.

Todos los pacientes cumplieron al menos tres criterios estándar para la enfermedad, incluida la hipercalciuria, la proteinuria de bajo peso molecular y uno de los siguientes trastornos: nefrocalcinosis, nefrolitiasis, insuficiencia renal, aminoaciduria, glucosuria, pérdida renal de fosfato o antecedentes familiares de enfermedad de Dent. La enfermedad se confirmó en todos los pacientes mediante secuenciación directa del gen CLCN5 según Lloyd et al. (25) Pacientes que presenten hiponatremia (< 135 mM), hipopotasemia (< 3,3 mM), síndrome de fanconi grave o insuficiencia renal crónica (FG estimado con la fórmula de Schwartz < 30 mL.min-1.1.73m-2) fueron excluidos del estudio.

El protocolo fue aprobado por el "comité de protection des personnes" (París, Hôtel Dieu) y todos los sujetos y/o sus padres dieron su consentimiento informado por escrito para la participación en el estudio.

Prueba de restricción de sodio Debido a que se informó una pérdida renal de sodio en la enfermedad, el estudio farmacológico fue precedido por una prueba de restricción de sodio que involucró una ingesta de NaCl equivalente a 0,3 mmol/kg PC) y una ingesta de calcio ajustada por edad de 1200-1500 mg/día. , para evaluar la tolerancia a la depleción de sodio y su efecto sobre la excreción de calcio. La restricción de sodio se detuvo después de 5 días o cuando la excreción de sodio en orina de 24 horas coincidió con la ingesta teórica de sal. Se tomaron muestras de sangre y orina por la mañana, dos horas después de un desayuno ligero sin calcio y después de un reposo de 30 minutos en posición supina el primer y último día de la dieta baja en sodio, determinando electrolitos, proteínas plasmáticas, hematocrito y plasma. concentraciones de renina y aldosterona.

ESTUDIO FARMACOLÓGICO Después de completar la prueba de restricción de sodio, los siete pacientes restantes entraron en un ensayo abierto secuencial de titulación forzada de tres períodos. Se les indicó que siguieran una dieta isocalórica normal en sodio, con una ingesta de calcio ajustada por edad de 1200 a 1500 mg/d. Un paciente tenía tendencia a la hipopotasemia (3,3 mM), lo que requirió suplementos de sal de cloruro de potasio antes de ingresar al ensayo.

Después de una fase de preinclusión de un mes, los pacientes recibieron secuencialmente una dosis baja (6,25 mg/día), una dosis intermedia (12,5 mg/día) y una dosis alta (25 mg/día) de hidroclorotiazida (HCTZ), cada una dosis administrada durante un período de dos meses. Se inició amilorida (5 mg/día) al comienzo del estudio y se continuó durante todo el ensayo secuencial para reducir el riesgo de hipopotasemia inducida por HCTZ. Por razones de seguridad, dos pacientes no recibieron la última dosis de 25 mg de HCTZ debido a un peso corporal (BW) < 25 kg. La última dosis de HCTZ fue seguida por un período de retiro de un mes (fase E).

Se realizaron evaluaciones clínicas (presión arterial y peso corporal), biológicas y hormonales al inicio y al final de cada período de tratamiento, entre las 9:00 y las 10:00 horas, dos horas después de un desayuno ligero sin calcio y una hora de descanso. en posición reclinada. Al final de los períodos de referencia y de lavado y de cada período de tratamiento, se obtuvieron dos recolecciones de orina sucesivas de 24 horas, y se recolectó una muestra de orina matutina el día de la investigación para medir los electrolitos en orina (Na, K, calcio) y creatinina Se midieron las concentraciones de hematocrito, electrolitos, creatinina, proteínas, renina y aldosterona en muestras de sangre. Adicionalmente, se evaluó la Presión Arterial, el Peso Corporal y la tolerancia biológica 15 días después de cada aumento de dosis de HCTZ.

Métodos analíticos Los métodos para la determinación de los niveles plasmáticos de sodio, potasio, creatinina, magnesio, PTH, 25-OH vitamina D, renina, aldosterona y calcitriol se han descrito en otra parte.

Métodos estadísticos Los efectos de la restricción de sodio y la HCTZ sobre los marcadores clínicos y biológicos se evaluaron primero mediante las pruebas de Friedman. Si un efecto de tiempo global era significativo, el cambio entre la línea de base y la última medición del período de tratamiento se evaluó mediante una prueba pareada de Wilcoxon. Todos los datos se expresan como rango medio [mínimo; máximo], excepto que se especifique lo contrario. Los valores de la recolección de orina de 24 horas de cada período utilizado para los análisis fueron la media de las mediciones realizadas en las dos recolecciones diarias consecutivas. Los valores para una colección dada de 24 h se excluyeron del análisis si la excreción de creatinina en esa colección varió en más del 15 % o la excreción de sodio varió en más del 25 % con respecto a la media de los valores de otras colecciones de ese paciente.

Todos los análisis se realizaron con el software estadístico SAS (versión 8.2, Cary, NC, EE. UU.) y STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) y se consideró significativo un valor de p inferior a 0,05.