A tiazid dózisfüggő hatása Dent-kórban, hiperkalciuriában (DESY)

Az intrarenális meszesedés (nephrocalcinosis) jelen van a Dent-kórban, és valószínűleg hozzájárul a veseelégtelenséghez való progresszióhoz. Ennek a szövődménynek a megelőzése érdekében általában azt javasolják, hogy az érintett betegeket gyermekkorban nagy dózisú tiazidokkal kezeljék. Valójában ezt a diuretikumosztályt évek óta használják magas vérnyomás kezelésére, csökkenthetik a vizelet kalcium kiválasztását. Az általában alkalmazott adagok azonban magasak, és ismert, hogy olyan mellékhatásokkal járnak, mint a súlyos káliumhiány, a vérnyomás csökkenése és a kiszáradás. A vizsgálat célja annak tesztelése volt, hogy a tiazidok alacsonyabb dózisa jobban tolerálható-e, hasonló hatékonysággal, mint a vizelettel történő kalciumkiválasztás csökkentése, amint azt korábban más indikációkban, például a magas vérnyomás kezelésében is kimutatták.

Beteg toborzás és klinikai értékelés Nyolc genetikailag igazolt Dent-betegségben szenvedő alanyt vettek fel egy franciaországi tubulopathiák hálózatán keresztül, akiket 2003 júliusa és 2005 decembere között vettek fel.

Minden beteg megfelelt a betegség legalább három standard kritériumának, ideértve a hiperkalciuriát, az alacsony molekulatömegű proteinuriát és a következő rendellenességek egyikét: nephrocalcinosis, nephrolithiasis, veseelégtelenség, aminoaciduria, glucosuria, vesefoszfát-sorvadás vagy Dent-kór családi anamnézisében. A betegséget minden betegnél igazolták a CLCN5 gén közvetlen szekvenálásával Lloyd és munkatársai szerint. (25) Hyponatrémiát (< 135 mM), hypokalaemiát (< 3,3 mM), súlyos fanconi-szindrómát vagy krónikus veseelégtelenséget (a Schwartz-képlettel becsült GFR < 30 ml.perc-1,1,73 m-2) szenvedő betegek. kizárták a vizsgálatból.

A protokollt a "comité de protection des personnes" (Párizs, Hôtel Dieu) hagyta jóvá, és minden alany és/vagy szülei írásos beleegyezését adtak a vizsgálatban való részvételhez.

Nátrium restrikciós teszt Mivel a betegségben nátriumvesztésről számoltak be, a farmakológiai vizsgálatot nátrium restrikciós teszt előzte meg, amely 0,3 mmol/ttkg-nak megfelelő NaCl bevitelt és életkorhoz igazított 1200-1500 mg/nap kalciumbevitelt tartalmazott. , a nátriumhiánnyal szembeni tolerancia és annak a kalcium kiválasztására gyakorolt ​​hatásának felmérésére. A nátrium-korlátozást 5 nap után leállítottuk, vagy amikor a 24 órás vizelettel történő nátriumkiválasztás megfelelt az elméleti sóbevitelnek. Vér- és vizeletmintát vettünk reggel, két órával a könnyű kalciummentes reggeli és 30 perces fekvőtámasz után az alacsony nátriumtartalmú diéta első és utolsó napján, meghatározva az elektrolitokat, plazmafehérjéket, hematokritot és plazmát. renin és aldoszteron koncentrációja.

FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLAT A nátrium restrikciós teszt befejezése után a fennmaradó hét beteg részt vett egy háromperiódusos, kényszertitrálásos szekvenciális nyílt vizsgálatban. Azt az utasítást kapták, hogy kövessék a normál nátrium-izokalorikus étrendet, életkorhoz igazított kalciumbevitel mellett 1200-1500 mg/nap. Egy beteg hajlamos volt hypokalaemiára (3,3 mM), ezért a vizsgálatba való belépés előtt kálium-klorid-só-pótlásra volt szükség.

Egy hónapos bevezető fázis után a betegek egymás után kaptak egy alacsony dózist (6,25 mg/nap), egy közepes adagot (12,5 mg/nap) és egy nagy adagot (25 mg/nap) hidroklorotiazidot (HCTZ). adagot két hónapon keresztül kell beadni. Az amilorid (5 mg/nap) adagolását a vizsgálat elején kezdték el, és a sorozatos vizsgálat során folytatták a HCTZ által kiváltott hypokalaemia kockázatának csökkentése érdekében. Biztonsági okokból két beteg nem kapta meg az utolsó 25 mg-os HCTZ-adagot, mert testsúlya (BW) < 25 kg. Az utolsó HCTZ adagot egy hónapos megvonási időszak követte (E fázis).

Klinikai (vérnyomás és testtömeg), biológiai és hormonális értékeléseket végeztek a kiinduláskor és minden kezelési időszak végén, 9:00 és 10:00 óra között, két órával könnyű kalciummentes reggeli és egy órás pihenő után. fekvő helyzetben. Az alapvonal és a kimosódási periódusok végén, valamint minden kezelési periódusban két egymást követő 24 órás vizelet gyűjtést végeztünk, és a vizsgálat napján reggeli spot vizeletmintát vettünk a vizelet elektrolit- (Na, K, kalcium) és kreatinin. Vérmintákban mértük a hematokrit, valamint az elektrolit, kreatinin, fehérjék, renin és aldoszteron koncentrációkat. Ezenkívül a vérnyomást, a testtömeget és a biológiai toleranciát 15 nappal a HCTZ-dózis minden egyes emelése után értékelték.

Analitikai módszerek A plazma nátrium-, kálium-, kreatinin-, magnézium-, PTH-, 25-OH-D-vitamin-, renin-, aldoszteron- és kalcitriolszintjének meghatározására szolgáló módszereket máshol leírták.

Statisztikai módszerek A nátrium restrikció és a HCTZ klinikai és biológiai markerekre gyakorolt ​​hatását először Friedman tesztekkel értékelték. Ha a globális időhatás szignifikáns volt, az alapvonal és a kezelési időszak utolsó mérése közötti változást Wilcoxon-féle páros teszttel tesztelték. Minden adat medián tartományban van kifejezve [minimum; maximum], kivéve, ha másképp van meghatározva. Az elemzésekhez használt egyes periódusok 24 órás vizeletgyűjtésének értékei a két egymást követő napi gyűjtésen végzett mérések átlagai. Egy adott 24 órás gyűjtemény értékeit kizártuk az elemzésből, ha az adott gyűjtemény kreatinin-kiválasztása több mint 15%-kal, vagy a nátrium-kiválasztás több mint 25%-kal változott az adott páciens egyéb gyűjteményeinek átlagától.

Minden elemzést SAS Statistical Software (8.2-es verzió, Cary, NC, USA) és STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) segítségével végeztünk, és a 0,05-nél kisebb p-értéket tekintettük szignifikánsnak.