Effetto dose-dipendente del tiazidico nell'ipercalciuria della malattia di Dent (DESY)

Le calcificazioni intrarenali (nefrocalcinosi) sono presenti nella malattia di Dent e probabilmente contribuiscono alla progressione verso l'insufficienza renale. Per prevenire questa complicanza si propone solitamente di trattare i pazienti affetti durante l'infanzia con alte dosi di tiazidici. Infatti, questa classe di diuretici è usata da anni per curare l'ipertensione, può abbassare l'escrezione urinaria di calcio. Tuttavia, le dosi solitamente utilizzate sono elevate, sono note per essere associate a eventi avversi come grave deplezione di potassio, diminuzione della pressione sanguigna e disidratazione. Lo scopo dello studio era verificare se una dose inferiore di tiazidici sarebbe stata meglio tollerata, con un'efficacia simile alla minore escrezione urinaria di calcio, come precedentemente dimostrato in altre indicazioni come il trattamento dell'ipertensione.

Reclutamento dei pazienti e valutazione clinica Otto soggetti con malattia di Dent geneticamente provata sono stati reclutati attraverso una rete nazionale francese per le tubulopatie e sono stati arruolati tra luglio 2003 e dicembre 2005.

Tutti i pazienti soddisfacevano almeno tre criteri standard per la malattia, tra cui ipercalciuria, proteinuria a basso peso molecolare e uno dei seguenti disturbi: nefrocalcinosi, nefrolitiasi, insufficienza renale, aminoaciduria, glicosuria, perdita di fosfato renale o storia familiare di malattia di Dent. La malattia è stata confermata in tutti i pazienti mediante sequenziamento diretto del gene CLCN5 secondo Lloyd et al. (25) Pazienti che presentano iponatriemia (< 135 mM), ipokaliemia (< 3,3 mM), sindrome di Fanconi grave o insufficienza renale cronica (GFR stimato con la formula di Schwartz < 30 mL.min-1.1.73m-2) sono stati esclusi dallo studio.

Il protocollo è stato approvato dal "comité de protection des personnes" (Parigi, Hôtel Dieu) e tutti i soggetti e/oi loro genitori hanno dato il consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.

Test di restrizione di sodio Poiché nella malattia è stata segnalata una perdita renale di sodio, lo studio farmacologico è stato preceduto da un test di restrizione di sodio che prevedeva l'assunzione di NaCl (equivalente a 0,3 mmol/kg di peso corporeo) e un'assunzione di calcio aggiustata per l'età di 1200-1500 mg/giorno , per valutare la tolleranza alla deplezione di sodio e il suo effetto sull'escrezione di calcio. La restrizione di sodio è stata interrotta dopo 5 giorni o quando l'escrezione urinaria di sodio nelle 24 ore corrispondeva all'assunzione teorica di sale. I campioni di sangue e urina sono stati prelevati al mattino, due ore dopo una colazione leggera priva di calcio e dopo un riposo di 30 minuti in posizione supina il primo e l'ultimo giorno della dieta a basso contenuto di sodio, determinando elettroliti, proteine ​​plasmatiche, ematocrito e plasma concentrazioni di renina e aldosterone.

STUDIO FARMACOLOGICO Dopo il completamento del test di restrizione di sodio, i sette pazienti rimanenti sono entrati in uno studio in aperto sequenziale di titolazione forzata di tre periodi. Sono stati istruiti a seguire una normale dieta isocalorica di sodio, con un apporto di calcio aggiustato per l'età da 1200 a 1500 mg/die. Un paziente aveva una tendenza all'ipokaliemia (3,3 mM), che richiedeva un'integrazione di sale di cloruro di potassio prima di entrare nello studio.

Dopo una fase di run-in di un mese, i pazienti hanno ricevuto in sequenza una dose bassa (6,25 mg/die), una dose intermedia (12,5 mg/die) e una dose alta (25 mg/die) di idroclorotiazide (HCTZ), ciascuna dose somministrata per un periodo di due mesi. L'amiloride (5 mg/giorno) è stato iniziato all'inizio dello studio e continuato per tutto lo studio sequenziale per ridurre il rischio di ipokaliemia indotta da HCTZ. Per motivi di sicurezza, due pazienti non hanno ricevuto l'ultima dose da 25 mg di HCTZ a causa di un peso corporeo (PC) < 25 kg. L'ultima dose di HCTZ è stata seguita da un periodo di sospensione di un mese (fase E).

Le valutazioni cliniche (pressione arteriosa e peso corporeo), biologiche e ormonali sono state condotte al basale e alla fine di ogni periodo di trattamento, tra le 9:00 e le 10:00, due ore dopo una colazione leggera priva di calcio e un'ora di riposo in posizione reclinata. Al termine dei periodi basale e di washout e di ogni periodo di trattamento, sono state ottenute due successive raccolte di urine delle 24 ore ed è stato raccolto un campione di urina al mattino il giorno dell'indagine per le misurazioni degli elettroliti nelle urine (Na, K, calcio) e creatinina. L'ematocrito e le concentrazioni di elettroliti, creatinina, proteine, renina e aldosterone sono state misurate nei campioni di sangue. Inoltre, la pressione sanguigna, il peso corporeo e la tolleranza biologica sono stati valutati 15 giorni dopo ogni aumento della dose di HCTZ.

Metodi analitici I metodi per la determinazione dei livelli plasmatici di sodio, potassio, creatinina, magnesio, PTH, 25-OH vitamina D, renina, aldosterone e calcitriolo sono stati descritti altrove.

Metodi statistici Gli effetti della restrizione di sodio e dell'HCTZ sui marcatori clinici e biologici sono stati inizialmente valutati mediante i test di Friedman. Se un effetto temporale globale era significativo, la variazione tra il basale e l'ultima misurazione del periodo di trattamento è stata testata mediante un test appaiato di Wilcoxon. Tutti i dati sono espressi come intervallo mediano [minimo; massimo], se non diversamente specificato. I valori della raccolta delle urine delle 24 ore di ciascun periodo utilizzato per le analisi erano la media delle misurazioni effettuate sulle due raccolte giornaliere consecutive. I valori per una data raccolta di 24 ore sono stati esclusi dall'analisi se l'escrezione di creatinina su quella raccolta variava di oltre il 15% o l'escrezione di sodio variava di oltre il 25% dalla media dei valori per altre raccolte di quel paziente.

Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il software statistico SAS (versione 8.2, Cary, NC, USA) e STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) e un valore p inferiore a 0,05 è stato considerato significativo.