Tiatsidin annoksesta riippuva vaikutus Dentin taudin hyperkalsiuriassa (DESY)

Munuaistensisäistä kalkkeutumista (nefrokalsinoosia) esiintyy Dentin taudissa ja se todennäköisesti edistää munuaisten vajaatoiminnan etenemistä. Tämän komplikaation estämiseksi on yleensä ehdotettu, että sairaita potilaita hoidetaan lapsuudessa suurilla tiatsidiannoksilla. Itse asiassa tämän luokan diureetteja on käytetty vuosia verenpainetaudin hoitoon, se voi vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan. Yleensä käytetyt annokset ovat kuitenkin suuria, ja niiden tiedetään liittyvän haittavaikutuksiin, kuten vakavaan kaliumvajaukseen, verenpaineen laskuun ja kuivumiseen. Tutkimuksen tarkoituksena oli testata, olisiko pienempi tiatsidiannos siedettävä paremmin, samalla teholla kuin vähentää kalsiumin erittymistä virtsaan, kuten aiemmin on osoitettu muissa indikaatioissa, kuten verenpainetaudin hoidossa.

Potilaiden rekrytointi ja kliininen arviointi Kahdeksan koehenkilöä, joilla oli geneettisesti todistettu Dentin tauti, rekrytoitiin ranskalaisen tubulopatioiden verkoston kautta, ja heidät otettiin mukaan heinäkuun 2003 ja joulukuun 2005 välisenä aikana.

Kaikki potilaat täyttivät vähintään kolme sairauden standardikriteeriä, mukaan lukien hyperkalsiuria, pienimolekyylipainoinen proteinuria ja yksi seuraavista sairauksista: nefrokalsinoosi, munuaistenkivitauti, munuaisten vajaatoiminta, aminoasiduria, glukosuria, munuaisten fosfaatin häviäminen tai Dentin tauti suvussa. Sairaus varmistettiin kaikilla potilailla CLCN5-geenin suoralla sekvensoinnilla Lloyd et ai. (25) Potilaat, joilla on hyponatremia (< 135 mM), hypokalemia (< 3,3 mM), vaikea fanconi-oireyhtymä tai krooninen munuaisten vajaatoiminta (GFR arvioitu Schwartzin kaavalla < 30 ml.min-1.1.73m-2) jätettiin tutkimuksen ulkopuolelle.

Protokollan hyväksyi "comité de protection des personnes" (Pariisi, Hôtel Dieu) ja kaikki koehenkilöt ja/tai heidän vanhempansa antoivat kirjallisen tietoisen suostumuksen tutkimukseen osallistumiselle.

Natriumrestriktiotesti Koska sairauden yhteydessä raportoitiin natriumin munuaisten menetystä, farmakologista tutkimusta edelsi natriumrestriktiotesti, jossa NaCl:n saanti vastasi 0,3 mmol/kg) ja iän mukaan mukautettu kalsiumin saanti 1200-1500 mg/vrk. , arvioida sietokykyä natriumvajaukselle ja sen vaikutusta kalsiumin erittymiseen. Natriumrajoitus lopetettiin 5 päivän kuluttua tai kun 24 tunnin natriumin eritys virtsaan vastasi teoreettista suolan saantia. Veri- ja virtsanäytteet otettiin aamulla, kaksi tuntia kevyen kalsiumvapaan aamiaisen ja 30 minuutin makuuasennon jälkeen ensimmäisen ja viimeisenä vähänatriumisen ruokavalion päivänä, jolloin määritettiin elektrolyyttejä, plasman proteiineja, hematokriittia ja plasmaa. reniinin ja aldosteronin pitoisuudet.

FARMAKOLOGINEN TUTKIMUS Natriumrestriktiotestin päätyttyä seitsemän jäljellä olevaa potilasta osallistui kolmijaksoiseen, pakotetun titrauksen peräkkäiseen avoimeen tutkimukseen. Heitä ohjeistettiin noudattamaan normaalia natriumia sisältävää isokalorista ruokavaliota iän mukaan sovitetun kalsiumin saannin ollessa 1200-1500 mg/d. Yhdellä potilaalla oli taipumus hypokalemiaan (3,3 mM), joka vaati kaliumkloridisuolalisää ennen tutkimukseen osallistumista.

Kuukauden sisäänajovaiheen jälkeen potilaat saivat peräkkäin pienen annoksen (6,25 mg/vrk), keskiannoksen (12,5 mg/vrk) ja suuren annoksen (25 mg/vrk) hydroklooritiatsidia (HCTZ). annos annetaan kahden kuukauden ajan. Amiloridi (5 mg/vrk) aloitettiin tutkimuksen alussa, ja sitä jatkettiin koko peräkkäisen tutkimuksen ajan HCTZ:n aiheuttaman hypokalemian riskin vähentämiseksi. Turvallisuussyistä kaksi potilasta ei saanut viimeistä 25 mg:n HCTZ-annosta, koska paino (BW) oli < 25 kg. Viimeistä HCTZ-annosta seurasi yhden kuukauden varoaika (vaihe E).

Kliiniset (verenpaine ja BW), biologiset ja hormonaaliset arvioinnit suoritettiin lähtötilanteessa ja kunkin hoitojakson lopussa, klo 9.00-10.00, kaksi tuntia kevyen kalsiumvapaan aamiaisen ja tunnin levon jälkeen. makuuasennossa. Perusviiva- ja huuhtelujaksojen sekä kunkin hoitojakson lopussa otettiin kaksi peräkkäistä 24 tunnin virtsanottoa, ja tutkimuspäivänä otettiin aamupistevirtsanäyte virtsan elektrolyyttien (Na, K, kalsium) ja kreatiniini. Verinäytteistä mitattiin hematokriitti- ja elektrolyytti-, kreatiniini-, proteiini-, reniini- ja aldosteronipitoisuudet. Lisäksi verenpaine, kehon paino ja biologinen sietokyky arvioitiin 15 päivää jokaisen HCTZ-annoksen lisäyksen jälkeen.

Analyysimenetelmät Plasman natrium-, kalium-, kreatiniini-, magnesium-, PTH-, 25-OH-D-vitamiini-, reniini-, aldosteroni- ja kalsitriolipitoisuuksien määritysmenetelmiä on kuvattu muualla.

Tilastolliset menetelmät Natriumrajoituksen ja HCTZ:n vaikutukset kliinisiin ja biologisiin markkereihin arvioitiin ensin Friedmanin testeillä. Jos globaali aikavaikutus oli merkittävä, muutos lähtötason ja hoitojakson viimeisen mittauksen välillä testattiin Wilcoxonin paritestillä. Kaikki tiedot ilmaistaan ​​mediaanivälinä [minimi; maksimi], ellei toisin mainita. Kunkin analyyseihin käytetyn jakson 24 tunnin virtsan keräyksen arvot olivat kahden peräkkäisen päivittäisen keräyksen mittausten keskiarvoja. Tietyn 24 tunnin keräyksen arvot jätettiin pois analyysistä, jos kreatiniinin erittyminen kyseisessä kokoelmassa vaihteli yli 15 % tai natriumin erittyminen yli 25 % potilaan muiden keräysten arvojen keskiarvosta.

Kaikki analyysit suoritettiin käyttämällä SAS Statistical Softwarea (versio 8.2, Cary, NC, USA) ja STATVIEW:tä (SAS Institute Inc., Cary NC), ja p-arvoa alle 0,05 pidettiin merkitsevänä.