Efeito dose-dependente da tiazida na doença de Dent Hipercalciúria (DESY)

Calcificações intrarrenais (nefrocalcinose) estão presentes na doença de Dent e provavelmente contribuem para a progressão para insuficiência renal. A fim de prevenir essa complicação, geralmente é proposto tratar os pacientes afetados durante a infância com altas doses de tiazídicos. Na verdade, esta classe de diuréticos é usada há anos para tratar a hipertensão, pode diminuir a excreção urinária de cálcio. No entanto, as doses usualmente utilizadas são elevadas, sabidamente associadas a eventos adversos como depleção grave de potássio, diminuição da pressão arterial e desidratação. O objetivo do estudo foi testar se uma dose menor de tiazídicos seria melhor tolerada, com eficácia semelhante para diminuir a excreção urinária de cálcio, conforme demonstrado anteriormente em outras indicações, como tratamento da hipertensão.

Recrutamento de pacientes e avaliação clínica Oito indivíduos com doença de Dent geneticamente comprovada foram recrutados por meio de uma rede nacional francesa para tubulopatias e foram inscritos entre julho de 2003 e dezembro de 2005.

Todos os pacientes preencheram pelo menos três critérios padrão para a doença, incluindo hipercalciúria, proteinúria de baixo peso molecular e um dos seguintes distúrbios: nefrocalcinose, nefrolitíase, insuficiência renal, aminoacidúria, glicosúria, perda renal de fosfato ou história familiar de doença de Dent. A doença foi confirmada em todos os pacientes por sequenciamento direto do gene CLCN5 de acordo com Lloyd et al. (25) Pacientes com hiponatremia (< 135 mM), hipocalemia (< 3,3 mM), síndrome de Fanconi grave ou insuficiência renal crônica (TFG estimada pela fórmula de Schwartz < 30 mL.min-1.1.73m-2) foram excluídos do estudo.

O protocolo foi aprovado pelo "comité de protection des personnes" (Paris, Hôtel Dieu) e todos os indivíduos e/ou seus pais deram consentimento informado por escrito para a participação no estudo.

Teste de restrição de sódio Como foi relatada perda renal de sódio na doença, o estudo farmacológico foi precedido por um teste de restrição de sódio envolvendo ingestão de NaCl equivalente a 0,3 mmol/kg de peso corporal) e ingestão de cálcio ajustada para idade de 1200-1500 mg/dia , para avaliar a tolerância à depleção de sódio e seu efeito na excreção de cálcio. A restrição de sódio foi interrompida após 5 dias ou quando a excreção urinária de sódio em 24 horas correspondia à ingestão teórica de sal. Amostras de sangue e urina foram coletadas pela manhã, duas horas após um café da manhã leve sem cálcio e após 30 minutos de repouso em decúbito dorsal no primeiro e no último dia da dieta hipossódica, determinando eletrólitos, proteínas plasmáticas, hematócrito e plasma. concentrações de renina e aldosterona.

ESTUDO FARMACOLÓGICO Após a conclusão do teste de restrição de sódio, os sete pacientes restantes entraram em um ensaio aberto sequencial de titulação forçada de três períodos. Eles foram instruídos a seguir uma dieta isocalórica com sódio normal, com uma ingestão de cálcio ajustada à idade de 1.200 a 1.500 mg/d. Um paciente apresentou tendência à hipocalemia (3,3 mM), necessitando de suplementação de sal de cloreto de potássio antes de entrar no estudo.

Após uma fase inicial de um mês, os pacientes receberam sequencialmente uma dose baixa (6,25 mg/dia), uma dose intermediária (12,5 mg/dia) e uma dose alta (25 mg/dia) de hidroclorotiazida (HCTZ), cada dose sendo administrada por um período de dois meses. Amilorida (5 mg/dia) foi iniciada no início do estudo e continuou durante todo o estudo sequencial para reduzir o risco de hipocalemia induzida por HCTZ. Por motivos de segurança, dois pacientes não receberam a última dose de 25 mg de HCTZ por apresentarem peso corporal (PC) < 25 kg. A última dose de HCTZ foi seguida por um período de abstinência de um mês (fase E).

Avaliações clínicas (pressão arterial e peso corporal), biológicas e hormonais foram realizadas no início e ao final de cada período de tratamento, entre 9:00 e 10:00 horas, duas horas após um café da manhã leve sem cálcio e uma hora de descanso em posição reclinada. No final dos períodos de linha de base e washout e cada período de tratamento, duas coletas sucessivas de urina de 24 horas foram obtidas, e uma amostra matinal de urina foi coletada no dia da investigação para medições de eletrólitos na urina (Na, K, cálcio) e creatinina. Hematócrito e concentrações de eletrólitos, creatinina, proteínas, renina e aldosterona foram medidos em amostras de sangue. Além disso, a pressão arterial, o peso corporal e a tolerância biológica foram avaliados 15 dias após cada aumento na dose de HCTZ.

Métodos analíticos Métodos para a determinação dos níveis plasmáticos de sódio, potássio, creatinina, magnésio, PTH, 25-OH vitamina D, renina, aldosterona e calcitriol foram descritos em outro lugar.

Métodos estatísticos Os efeitos da restrição de sódio e HCTZ em marcadores clínicos e biológicos foram inicialmente avaliados pelos testes de Friedman. Se um efeito de tempo global fosse significativo, a mudança entre a linha de base e a última medição do período de tratamento era testada por um teste pareado de Wilcoxon. Todos os dados são expressos como intervalo mediano [mínimo; máximo], exceto especificado de outra forma. Os valores da coleta de urina de 24h de cada período utilizado para análise foram as médias das medidas realizadas nas duas coletas diárias consecutivas. Os valores de uma determinada coleta de 24 horas foram excluídos da análise se a excreção de creatinina nessa coleta variasse mais de 15% ou a excreção de sódio variasse mais de 25% da média dos valores de outras coletas daquele paciente.

Todas as análises foram realizadas usando o SAS Statistical Software (Versão 8.2, Cary, NC, EUA) e STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) e um valor de p inferior a 0,05 foi considerado significativo.