Dosisafhængig virkning af thiazid ved Dents sygdom, hypercalciuri (DESY)

Intrarenale forkalkninger (nephrocalcinose) er til stede i Dents sygdom og bidrager sandsynligvis til progression mod nyresvigt. For at forhindre denne komplikation foreslås det sædvanligvis at behandle berørte patienter i barndommen med høje doser thiazider. Faktisk er denne klasse af diuretika brugt i årevis til at behandle hypertension, kan sænke calciumudskillelsen i urinen. Men de doser, der normalt anvendes, er høje, er kendt for at være forbundet med bivirkninger såsom alvorlig kaliumdepletion, fald i blodtryk og dehydrering. Formålet med undersøgelsen var at teste, om lavere dosis thiazider ville blive bedre tolereret, med samme effekt som lavere calciumudskillelse i urinen, som tidligere påvist ved andre indikationer såsom behandling af hypertension.

Patientrekruttering og klinisk evaluering Otte forsøgspersoner med genetisk bevist Dents sygdom blev rekrutteret gennem et fransk landsdækkende netværk for tubulopatier og blev tilmeldt mellem juli 2003 og december 2005.

Alle patienter opfyldte mindst tre standardkriterier for sygdommen, herunder hypercalciuri, lavmolekylær proteinuri og en af ​​følgende lidelser: nefrocalcinose, nefrolithiasis, nyresvigt, aminoaciduri, glucosuri, renal fosfatsvind eller familiær historie med Dents sygdom. Sygdommen blev bekræftet hos alle patienter ved direkte sekventering af CLCN5-genet ifølge Lloyd et al. (25) Patienter med hyponatriæmi (< 135 mM), hypokaliæmi (< 3,3 mM), alvorligt fanconi-syndrom eller kronisk nyresvigt (GFR estimeret med Schwartz-formlen < 30 mL.min-1.1.73m-2) blev udelukket fra undersøgelsen.

Protokollen blev godkendt af "comité de protection des personnes" (Paris, Hôtel Dieu), og alle forsøgspersoner og/eller deres forældre gav skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.

Natriumrestriktionstest Fordi der blev rapporteret om et nyretab af natrium i sygdommen, blev den farmakologiske undersøgelse forudgået af en natriumrestriktionstest, der involverede NaCl-indtag svarende til 0,3 mmol/kg BW) og et aldersjusteret calciumindtag på 1200-1500 mg/dag , for at vurdere tolerancen over for natriumdepletering og dens effekt på calciumudskillelsen. Natriumrestriktion blev stoppet efter 5 dage, eller når 24 timers urinudskillelse af natrium matchede teoretisk saltindtag. Blod- og urinprøver blev taget om morgenen, to timer efter en let calciumfri morgenmad og efter 30 minutters hvile i liggende stilling på de første og sidste dage af natriumfattig diæt, der bestemmer elektrolytter, plasmaproteiner, hæmatokrit og plasma renin og aldosteron koncentrationer.

FARMAKOLOGISK STUDIE Efter afslutning af natriumrestriktionstesten gik de syv resterende patienter ind i et tre-perioders, tvungen titrering sekventielt åbent forsøg. De blev instrueret i at følge normal natrium, isokalorisk diæt med et aldersjusteret calciumindtag på 1200 til 1500 mg/d. En patient havde en tendens til hypokaliæmi (3,3 mM), hvilket krævede tilskud af kaliumchloridsalt, før de gik ind i forsøget.

Efter en måneds indkøringsfase modtog patienterne sekventielt en lav dosis (6,25 mg/dag), en mellemdosis (12,5 mg/dag) og en høj dosis (25 mg/dag) af hydrochlorthiazid (HCTZ), hver dosis administreres i en periode på to måneder. Amilorid (5 mg/dag) blev startet i begyndelsen af ​​undersøgelsen og fortsatte under hele det sekventielle forsøg for at reducere risikoen for HCTZ-induceret hypokaliæmi. Af sikkerhedsmæssige årsager fik to patienter ikke den sidste 25 mg dosis af HCTZ på grund af en kropsvægt (BW) < 25 kg. Den sidste HCTZ-dosis blev efterfulgt af en en måneds tilbageholdelsesperiode (fase E).

Kliniske (blodtryk og BW), biologiske og hormonelle evalueringer blev udført ved baseline og ved slutningen af ​​hver behandlingsperiode, mellem 9:00 og 10:00 timer, to timer efter en let calciumfri morgenmad og en times hvile i tilbagelænet stilling. Ved afslutningen af ​​baseline- og udvaskningsperioderne og hver behandlingsperiode blev der opnået to successive 24-timers urinopsamlinger, og en morgenplet-urinprøve blev opsamlet på undersøgelsesdagen til måling af urinelektrolytter (Na, K, calcium) og kreatinin. Hæmatokrit- og elektrolyt-, kreatinin-, protein-, renin- og aldosteronkoncentrationer blev målt i blodprøver. Derudover blev blodtryk, kropsvægt og biologisk tolerance vurderet 15 dage efter hver stigning i HCTZ-dosis.

Analysemetoder Metoder til bestemmelse af plasmaniveauer af natrium, kalium, kreatinin, magnesium, PTH, 25-OH vitamin D, renin, aldosteron og calcitriol er beskrevet andetsteds.

Statistiske metoder Virkningerne af natriumrestriktion og HCTZ på kliniske og biologiske markører blev først evalueret ved Friedmans test. Hvis en global tidseffekt var signifikant, blev ændringen mellem baseline og den sidste måling af behandlingsperioden testet med en Wilcoxons parret test. Alle data er udtrykt som medianområde [minimum; maksimum], medmindre andet er angivet. Værdier af 24 timers urinopsamling af hver periode, der blev brugt til analyser, var gennemsnittet af målinger foretaget på de to på hinanden følgende daglige opsamlinger. Værdier for en given 24-timers opsamling blev udelukket fra analysen, hvis kreatininudskillelsen på denne samling varierede med mere end 15 %, eller natriumudskillelsen varierede med mere end 25 % fra gennemsnittet af værdierne for andre samlinger af den pågældende patient.

Alle analyser blev udført ved hjælp af SAS Statistical Software (version 8.2, Cary, NC, USA) og STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC), og en p-værdi på mindre end 0,05 blev anset for at være signifikant.