Dosisafhankelijk effect van thiazide bij de ziekte van Dent Hypercalciurie (DESY)

Intrarenale calcificaties (nefrocalcinose) zijn aanwezig bij de ziekte van Dent en dragen waarschijnlijk bij aan progressie naar nierfalen. Om deze complicatie te voorkomen, wordt meestal voorgesteld om getroffen patiënten tijdens de kindertijd te behandelen met hoge doses thiaziden. Inderdaad, deze klasse diuretica wordt al jaren gebruikt om hypertensie te behandelen en kan de calciumuitscheiding via de urine verlagen. Hoewel de gewoonlijk gebruikte doses hoog zijn, is bekend dat ze gepaard gaan met bijwerkingen zoals ernstige kaliumdepletie, verlaging van de bloeddruk en uitdroging. Het doel van de studie was om te testen of een lagere dosis thiaziden beter verdragen zou worden, met een vergelijkbare werkzaamheid als het verlagen van de calciumuitscheiding via de urine, zoals eerder aangetoond bij andere indicaties zoals de behandeling van hypertensie.

Werving van patiënten en klinische evaluatie Acht proefpersonen met de genetisch bewezen ziekte van Dent werden gerekruteerd via een Frans landelijk netwerk voor tubulopathieën en werden ingeschreven tussen juli 2003 en december 2005.

Alle patiënten voldeden aan ten minste drie standaardcriteria voor de ziekte, waaronder hypercalciurie, laagmoleculaire proteïnurie en een van de volgende aandoeningen: nefrocalcinose, nefrolithiase, nierfalen, aminoacidurie, glucosurie, nierfosfaatverspilling of familiale voorgeschiedenis van de ziekte van Dent. De ziekte werd bij alle patiënten bevestigd door directe sequentiebepaling van het CLCN5-gen volgens Lloyd et al. (25) Patiënten met hyponatriëmie (< 135 mM), hypokaliëmie (< 3,3 mM), ernstig fanconisyndroom of chronisch nierfalen (GFR geschat met de formule van Schwartz < 30 ml.min-1.1.73m-2) werden uitgesloten van de studie.

Het protocol werd goedgekeurd door het "comité de protection des personnes" (Parijs, Hôtel Dieu) en alle proefpersonen en/of hun ouders gaven schriftelijk geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek.

Natriumrestrictietest Omdat bij de ziekte nierverlies van natrium werd gemeld, werd de farmacologische studie voorafgegaan door een natriumrestrictietest met een NaCl-inname gelijk aan 0,3 mmol/kg LG en een voor leeftijd aangepaste calciuminname van 1200-1500 mg/dag , om de tolerantie voor natriumdepletie en het effect ervan op de calciumuitscheiding te beoordelen. De natriumbeperking werd gestopt na 5 dagen of wanneer de natriumuitscheiding in de urine over 24 uur overeenkwam met de theoretische zoutinname. Bloed- en urinemonsters werden 's ochtends genomen, twee uur na een licht calciumvrij ontbijt en na 30 minuten rust in rugligging op de eerste en laatste dag van het natriumarm dieet om elektrolyten, plasma-eiwitten, hematocriet en plasma te bepalen renine- en aldosteronconcentraties.

FARMACOLOGISCHE ONDERZOEK Na voltooiing van de natriumrestrictietest gingen de zeven overgebleven patiënten een open-label studie met geforceerde titratie van drie perioden in. Ze kregen de instructie om een ​​normaal natrium-, isocalorisch dieet te volgen, met een voor leeftijd aangepaste calciuminname van 1200 tot 1500 mg/dag. Eén patiënt had een neiging tot hypokaliëmie (3,3 mM), waardoor kaliumchloridezoutsuppletie nodig was voordat hij aan het onderzoek begon.

Na een inloopfase van een maand kregen de patiënten achtereenvolgens een lage dosis (6,25 mg/dag), een intermediaire dosis (12,5 mg/dag) en een hoge dosis (25 mg/dag) hydrochloorthiazide (HCTZ), elk dosis die gedurende een periode van twee maanden wordt toegediend. Aan het begin van de studie werd gestart met amiloride (5 mg/dag) en dit werd voortgezet gedurende de sequentiële studie om het risico op door HCTZ veroorzaakte hypokaliëmie te verminderen. Om veiligheidsredenen kregen twee patiënten de laatste dosis van 25 mg HCTZ niet vanwege een lichaamsgewicht (BW) < 25 kg. De laatste dosis HCTZ werd gevolgd door een ontwenningsperiode van een maand (fase E).

Klinische (bloeddruk en LG), biologische en hormonale evaluaties werden uitgevoerd bij aanvang en aan het einde van elke behandelingsperiode, tussen 9:00 en 10:00 uur, twee uur na een licht calciumvrij ontbijt en een uur rust in een liggende positie. Aan het einde van de basislijn- en wash-out-periode en elke behandelingsperiode werden twee opeenvolgende 24-uurs urinecollecties verkregen en op de dag van het onderzoek werd een ochtendspoturinemonster verzameld voor metingen van urine-elektrolyten (Na, K, calcium) en creatinine. Hematocriet en elektrolyt-, creatinine-, eiwitten-, renine- en aldosteronconcentraties werden gemeten in bloedmonsters. Bovendien werden bloeddruk, lichaamsgewicht en biologische tolerantie 15 dagen na elke verhoging van de HCTZ-dosis beoordeeld.

Analysemethoden Methoden voor de bepaling van natrium-, kalium-, creatinine-, magnesium-, PTH-, 25-OH vitamine D-, renine-, aldosteron- en calcitriolspiegels zijn elders beschreven.

Statistische methoden De effecten van natriumrestrictie en HCTZ op klinische en biologische markers werden voor het eerst geëvalueerd door Friedman's tests. Als een globaal tijdseffect significant was, werd de verandering tussen de basislijn en de laatste meting van de behandelingsperiode getest door middel van een gepaarde test van Wilcoxon. Alle gegevens zijn uitgedrukt als mediaanbereik [minimum; maximum], tenzij anders aangegeven. Waarden van 24-uurs urineverzameling van elke periode gebruikt voor analyses waren gemiddelden van de metingen die werden uitgevoerd op de twee opeenvolgende dagelijkse verzamelingen. Waarden voor een bepaalde 24-uurs collectie werden uitgesloten van analyse als de creatinine-excretie op die collectie met meer dan 15% varieerde of de natriumexcretie met meer dan 25% varieerde van het gemiddelde van waarden voor andere collecties door die patiënt.

Alle analyses werden uitgevoerd met behulp van SAS Statistical Software (versie 8.2, Cary, NC, VS) en STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC) en een p-waarde van minder dan 0,05 werd als significant beschouwd.