Zależny od dawki wpływ tiazydu na hiperkalciurię w chorobie Denta (DESY)

Zwapnienia wewnątrznerkowe (nefrokalcynoza) występują w chorobie Denta i prawdopodobnie przyczyniają się do progresji w kierunku niewydolności nerek. W celu zapobieżenia temu powikłaniu zwykle proponuje się leczenie pacjentów dotkniętych tą chorobą w dzieciństwie dużymi dawkami tiazydów. Rzeczywiście, ta klasa leków moczopędnych jest stosowana od lat w leczeniu nadciśnienia, może obniżać wydalanie wapnia z moczem. Jednak zwykle stosowane dawki są duże i wiadomo, że mogą powodować działania niepożądane, takie jak poważne niedobory potasu, spadek ciśnienia krwi i odwodnienie. Celem badania było sprawdzenie, czy mniejsza dawka tiazydów byłaby lepiej tolerowana, z podobną skutecznością do mniejszego wydalania wapnia z moczem, jak wykazano wcześniej w innych wskazaniach, takich jak leczenie nadciśnienia.

Rekrutacja pacjentów i ocena kliniczna Ośmiu pacjentów z genetycznie potwierdzoną chorobą Denta zostało zrekrutowanych przez ogólnokrajową francuską sieć zajmującą się tubulopatiami i zapisanych między lipcem 2003 a grudniem 2005.

Wszyscy pacjenci spełniali co najmniej trzy standardowe kryteria choroby, w tym hiperkalciurię, białkomocz o małej masie cząsteczkowej oraz jedno z następujących zaburzeń: wapnica nerek, kamica nerkowa, niewydolność nerek, aminoacyduria, cukromocz, zanik fosforanów w nerkach lub choroba Denta w wywiadzie rodzinnym. Chorobę potwierdzono u wszystkich pacjentów poprzez bezpośrednie sekwencjonowanie genu CLCN5 według Lloyd et al. (25) Pacjenci z hiponatremią (< 135 mM), hipokaliemią (< 3,3 mM), ciężkim zespołem Fanconiego lub przewlekłą niewydolnością nerek (GFR oszacowany za pomocą wzoru Schwartza < 30 ml.min-1,1,73 m-2) zostali wykluczeni z badania.

Protokół został zatwierdzony przez „comité de protection des personnes” (Paryż, Hôtel Dieu), a wszyscy badani i/lub ich rodzice wyrazili pisemną świadomą zgodę na udział w badaniu.

Próba restrykcyjna sodu Ponieważ w chorobie zgłaszano utratę sodu przez nerki, badanie farmakologiczne poprzedzone było próbą restrykcyjną sodu polegającą na podaniu NaCl w ilości równoważnej 0,3 mmol/kg mc) i dostosowanej do wieku podaży wapnia 1200-1500 mg/dobę , aby ocenić tolerancję na niedobór sodu i jego wpływ na wydalanie wapnia. Restrykcję sodu przerywano po 5 dniach lub gdy wydalanie sodu z moczem w ciągu 24 godzin odpowiadało teoretycznemu spożyciu soli. Krew i mocz pobierano rano, dwie godziny po lekkim śniadaniu bezwapniowym i po 30-minutowym odpoczynku w pozycji leżącej w pierwszym i ostatnim dniu diety niskosodowej, oznaczając elektrolity, białka osocza, hematokryt i osocze stężenia reniny i aldosteronu.

BADANIE FARMAKOLOGICZNE Po zakończeniu testu restrykcji sodu, siedmiu pozostałych pacjentów przystąpiło do trzyokresowego, sekwencyjnego, otwartego badania z wymuszonym miareczkowaniem. Poinstruowano ich, aby przestrzegali normalnej, izokalorycznej diety sodowej, z dostosowanym do wieku spożyciem wapnia od 1200 do 1500 mg/d. Jeden pacjent miał skłonność do hipokaliemii (3,3 mM), co wymagało suplementacji chlorku potasu przed przystąpieniem do badania.

Po miesięcznej fazie wstępnej pacjenci otrzymywali kolejno małą dawkę (6,25 mg/dobę), dawkę pośrednią (12,5 mg/dobę) i dużą dawkę (25 mg/dobę) hydrochlorotiazydu (HCTZ), każdy dawka podawana przez okres dwóch miesięcy. Amiloryd (5 mg/dobę) rozpoczęto na początku badania i kontynuowano przez cały okres badania sekwencyjnego, aby zmniejszyć ryzyko hipokaliemii wywołanej przez HCTZ. Ze względów bezpieczeństwa dwóch pacjentów nie otrzymało ostatniej dawki 25 mg HCTZ ze względu na masę ciała (BW) < 25 kg. Po ostatniej dawce HCTZ następował miesięczny okres karencji (faza E).

Ocenę kliniczną (ciśnienie krwi i masę ciała), biologiczną i hormonalną przeprowadzono na początku i na końcu każdego okresu leczenia, między 9:00 a 10:00, dwie godziny po lekkim śniadaniu bez wapnia i godzinnym odpoczynku w pozycji leżącej. Pod koniec okresu wyjściowego i wypłukiwania oraz każdego okresu leczenia pobierano dwie kolejne 24-godzinne zbiórki moczu, a w dniu badania pobierano poranną próbkę moczu w celu oznaczenia elektrolitów w moczu (Na, K, wapń) i kreatynina. W próbkach krwi zmierzono stężenie hematokrytu, elektrolitów, kreatyniny, białek, reniny i aldosteronu. Dodatkowo 15 dni po każdorazowym zwiększeniu dawki HCTZ oceniano ciśnienie krwi, masę ciała i tolerancję biologiczną.

Metody analityczne Metody oznaczania stężenia w osoczu sodu, potasu, kreatyniny, magnezu, PTH, 25-OH witaminy D, reniny, aldosteronu i kalcytriolu opisano w innych miejscach.

Metody statystyczne Wpływ restrykcji sodu i HCTZ na kliniczne i biologiczne markery oceniono najpierw za pomocą testów Friedmana. Jeśli globalny efekt czasowy był znaczący, zmianę między wartością wyjściową a ostatnim pomiarem okresu leczenia badano za pomocą sparowanego testu Wilcoxona. Wszystkie dane wyrażono jako średni zakres [minimum; maksimum], o ile nie podano inaczej. Wartości dobowej zbiórki moczu każdego okresu użytego do analiz były średnimi z pomiarów wykonanych na dwóch kolejnych dobowych zbiórkach. Wartości dla danej 24-godzinnej kolekcji były wyłączone z analizy, jeśli wydalanie kreatyniny w tej kolekcji różniło się o więcej niż 15% lub wydalanie sodu różniło się o więcej niż 25% od średniej wartości dla innych kolekcji przez tego pacjenta.

Wszystkie analizy przeprowadzono przy użyciu oprogramowania statystycznego SAS (wersja 8.2, Cary, NC, USA) i STATVIEW (SAS Institute Inc., Cary NC), a wartość p mniejszą niż 0,05 uznano za istotną.