化疗后使用 ESO-1 淋巴细胞和阿地白介素治疗转移性癌症

背景：

• 我们构建了一个单一的逆转录病毒载体，其中包含识别 NY-ESO-1 (ESO) 肿瘤抗原的 T 细胞受体 (TCR) 的 α 和 β 链，可用于高效介导该 TCR 的遗传转移(> 30%) 而无需执行任何选择。
• 在与 HLA-A A 血清型组 (HLA-A2) 和 ESO 双阳性肿瘤中的人类白细胞抗原血清型共培养中，抗 ESO TCR 转导的 T 细胞分泌大量干扰素 (IFN)-γ 并额外分泌细胞因子高特异性。
• 编码肿瘤抗原的痘病毒，类似于复制缺陷型重组金丝雀痘病毒 (ALVAC) ESO-1 疫苗，已被证明可以成功地使患者免疫这些抗原。

目标：

主要目标：

• 确定抗 ESO TCR 工程化外周血淋巴细胞 (PBL) 和阿地白介素对遵循非清髓性但淋巴细胞耗竭准备方案的患者是否会导致表达 ESO 抗原的转移性癌症患者出现临床肿瘤消退。
• 确定抗 ESO TCR 工程化外周血淋巴细胞 (PBL)、阿地白介素和 ALVAC ESO-1 疫苗对遵循非清髓性但淋巴细胞耗竭准备方案的患者是否会导致表达 ESO 的转移性癌症患者出现临床肿瘤消退抗原。

次要目标：

• 确定 TCR 基因工程细胞的体内存活率。
• 确定该治疗方案的毒性特征。

合格：

• HLA-A*0201 阳性且年满 18 岁的患者必须：

  • 肿瘤表达 ESO 抗原的转移性癌症；
  • 以前接受过转移性疾病的标准护理并且对转移性疾病的标准护理无反应或复发，黑色素瘤患者除外；

• 患者可能没有：

  • 大剂量阿地白介素给药的禁忌症。

设计：

• 通过白细胞分离术获得的外周血单核细胞 (PBMC)（约 5 X 10(9) 个细胞）将在抗分化簇 3 (CD3) (OKT3) 和阿地白介素存在的情况下培养，以刺激 T 细胞生长。
• 转导是通过将大约 10(8) 到 5 X 10(8) 细胞暴露于含有抗 ESO TCR 基因的逆转录病毒载体上清液来启动的。
• 患者将接受由环磷酰胺和氟达拉滨组成的非清髓性但淋巴细胞耗尽的准备方案，然后静脉输注离体肿瘤反应性、TCR 基因转导的 PBMC 加静脉内 (IV) 阿地白介素（720,000 IU/kg q8h，最多 15 剂），或不含 ALVAC ESO-1 疫苗。 ALVAC ESO-1 疫苗的皮下注射将在第 0 天进行，大约在静脉输注细胞前 2 小时，第二剂 ALVAC ESO-1 疫苗将在第 14 天（+/- 2 天）进行。
• 治疗后四到六周，患者将通过体格检查、胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描 (CT) 以及临床实验室评估对肿瘤进行全面评估。 如果患者病情稳定 (SD) 或肿瘤缩小，将每 1-3 个月重复进行一次完整评估。 第一年后，持续响应的患者将继续每 3-4 个月进行一次此评估，直到满足关闭研究标准。

队列 1 和队列 2：

• 患者将根据组织学分为两个队列：队列 1 将包括转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者；队列 2 将包括患有其他类型转移性癌症的患者。
• 对于评估的 2 层中的每一个，研究将使用 II 期优化设计进行，最初将招募 21 名可评估患者。 对于试验的这两个分支中的每一个，如果 21 名患者中有 0 名或 1 名出现临床反应，则不再招募更多患者，但如果前 21 名可评估患者中有 2 名或更多名出现临床反应，则应计入继续，直到共有 41 名可评估患者被纳入该层。
• 对于这两个层次，目标将是确定高剂量阿地白介素、淋巴细胞耗竭化疗和抗 ESO TCR 基因工程化淋巴细胞的组合是否能够与可以排除 5% 的临床反应率相关联（p0= 0.05) 支持适度的 20% 部分反应 (PR) + 完全反应 (CR) 率 (p1=0.20)。

队列 3 和 4：

• 对于接受 ALVAC ESO-1 疫苗的患者，患者还将根据组织学分为两个队列：队列 3 用于转移性黑色素瘤或肾细胞癌患者，队列 4 用于其他组织学患者，所有患者将接受治疗方案，包括ALVAC ESO-1 疫苗。
• 对于这 2 个新层次中的每一个，研究将使用 II 期优化设计进行，最初将招募 21 名可评估患者。 对于试验的这两个新队列中的每一个，如果 21 名患者中有 0 名或 1 名出现临床反应，则不再招募更多患者，但如果前 21 名可评估患者中有 2 名或更多名出现临床反应，则应计将继续进行，直到共有 41 名可评估患者被纳入该层。
• 对于这两个层次，目标将是确定高剂量阿地白介素、淋巴细胞耗竭化疗、抗 ESO TCR 基因工程淋巴细胞和 ALVAC ESO-1 疫苗的组合是否能够与临床反应率相关联，从而决定5% (p0=0.05) 支持适度的 20% PR + CR 率 (p1=0.20)。